Menschen mit chronischen Darmentzündungen haben ein höheres Risiko, auch an Darmkrebs zu erkranken. Die genauen Ursachen hierfür sind jedoch noch weitgehend ungeklärt. Forschende des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) und der DFG-Forschergruppe „miTarget“ untersuchen deshalb diesen Zusammenhang intensiv. Ein Kieler Forschungsteam hat nun herausgefunden, dass ein Protein, das bei Betroffenen mit chronischen Darmentzündungen auffällig oft auftritt, ebenfalls mit Darmkrebs in Verbindung steht. Entfernt man das Gen, das für die Produktion dieses Proteins in Krebszellen verantwortlich ist, kann das Wachstum der Tumoren gehemmt werden. Diese Ergebnisse wurden unter der Leitung von PD Dr. Felix Sommer vom Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, im Fachjournal „Cancer Communications“ veröffentlicht. Die Studie entstand in enger Zusammenarbeit mit mehreren Arbeitsgruppen innerhalb des PMI.
Protein HKDC1 beeinflusst das Tumorwachstum
Das Protein HKDC1 (hexokinase domain containing 1) gehört zur Familie der Hexokinasen, einer Gruppe von Enzymen, die im Kohlenhydratstoffwechsel eine zentrale Rolle spielen. Frühere Studien hatten bereits gezeigt, dass HKDC1 bei bestimmten Krebsarten eine Rolle spielt. Für Darmkrebs gab es bisher jedoch keine belastbaren Ergebnisse. Gleichzeitig konnte ein Team um Professor Philip Rosenstiel nachweisen, dass HKDC1 bei Menschen mit chronischen Darmentzündungen verstärkt auftritt. „Da HKDC1 vor allem im Darm vorkommt, wollten wir herausfinden, welche Funktion es dort hat und ob es die Entstehung von Darmkrebs beeinflusst“, erklärt Lea Järke, Doktorandin in der Arbeitsgruppe „Funktionelle Wirt-Mikrobiom Forschung“ am IKMB.
Das Team von PD Dr. Felix Sommer führte hierzu verschiedene Experimente durch, in denen das Gen für die Produktion von HKDC1 in Darmkrebszellen entfernt wurde. Die Versuche erfolgten in Zellkulturen, an Organoiden (künstlichen Darmmodellen) sowie in Mausmodellen. „Wir haben beobachtet, dass sich die Krebszellen ohne HKDC1 nicht mehr ungehindert teilen können. Sie reagieren empfindlicher auf äußere Signale, die ihren Zelltod auslösen, und bilden deutlich kleinere oder gar keine Tumoren mehr“, berichtet Saskia Weber-Stiehl, ebenfalls Doktorandin in der Arbeitsgruppe am IKMB. Ob diese Erkenntnisse auch auf den Menschen übertragbar sind, müssen künftige Studien zeigen.
HKDC1-Blockade als Therapieoption
Die erhöhte Produktion von HKDC1 bei Menschen mit chronischen Darmentzündungen könnte erklären, warum diese Patientinnen und Patienten häufiger an Darmkrebs erkranken. Diese Entdeckung bietet potenziell neue Ansätze für Therapien. Sowohl bei Darmkrebs als auch bei chronischen Darmentzündungen könnte eine Blockierung von HKDC1 durch chemische Hemmstoffe oder Eingriffe in das Mikrobiom hilfreich sein. Das Mikrobiom spielt bei einigen Krebstherapien bereits eine entscheidende Rolle, da Darmbakterien Enzyme produzieren können, die Medikamente entweder aktivieren oder deaktivieren. Zusätzlich haben Forschende in Kiel nachgewiesen, dass andere Mitglieder der Hexokinase-Familie durch das Mikrobiom reguliert werden. „Auch bei HKDC1 vermuten wir, dass das Mikrobiom im Darm die Enzymproduktion beeinflusst. Genau das untersuchen wir derzeit“, erklärt Dr. Sommer. Langfristig möchten die Forschenden herausfinden, ob sich durch Veränderungen im Mikrobiom das Wachstum von Tumoren unterdrücken lässt.
Der Exzellenzcluster „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen/Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) wird von 2019 bis 2025 durch die Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder gefördert. Er knüpft an den Erfolg des Clusters „Inflammation at Interfaces“ an, der bereits von 2007 bis 2018 gefördert wurde. Rund 300 Mitglieder aus acht Einrichtungen an vier Standorten – Kiel, Lübeck, Plön und Borstel – arbeiten gemeinsam daran, die Forschungsergebnisse in die klinische Praxis zu übertragen. Ziel ist es, chronisch-entzündliche Erkrankungen besser zu diagnostizieren, den Verlauf und mögliche Komplikationen vorherzusagen und die individuelle Therapie zu optimieren.
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Leitender Autor der Forschungsarbeit PD Dr. Felix Sommer, Leiter der Arbeitsgruppe „Funktionelle Wirt-Mikrobiom Forschung“ am Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB), CAU und UKSH, Campus Kiel.
© S. Klahn, Exzellenzcluster PMI
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Wissenschaftliche Ansprechpartner
PD Dr. Felix Sommer
Institut für klinische Molekularbiologie, CAU und UKSH
Medizinische Fakultät CAU
Tel.: 0431-500-15146
Mail: f.sommer@ikmb-uni-kiel.de
Originalpublikation
L. Järke*, S. Weber-Stiehl* et al.: Deletion of epithelial HKDC1 decelerates cellular proliferation and impairs mitochondrial function of tumorous epithelial cells thereby protecting from intestinal. Cancer Communications, 2025. https://doi.org/10.1002/cac2.70022
*Die Autorinnen trugen in gleichen Teilen zur Arbeit bei.
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