Wichtiger Schritt zum Verständnis der Entstehung von Ziliopathien

Die Wissenschaftler um Dr. Heiko Lickert, Arbeitsgruppenleiter am Institut für Stammzellforschung des Helmholtz Zentrums München, haben das erste Gen entdeckt, dessen Funktion beim Zilienabbau im lebenden Organismus nachgewiesen werden konnte. Ist das Gen defekt, entstehen doppelte und gegabelte Zilien – daher der Name Pitchfork (dt. Heugabel). Folgen sind eine für viele Ziliopathien typische Störung der Links-Rechts-Symmetrie des Körpers und Herzversagen.

Die funktionellen Untersuchungen wurden überwiegend am Mausmodell gemeinsam mit dem Institut für Entwicklungsgenetik und der Abteilung Proteinanalytik des Helmholtz Zentrums München durchgeführt. Allerdings konnten Lickert und sein Kollaborationspartner Nicolas Katsanis von der Duke Universität in den USA auch bei Patienten mit Ziliopathien Mutationen im Pitchfork-Gen nachweisen. Der Austausch von nur einer einzigen Aminosäure, also einem Baustein, im Pitchfork-Protein kann beim Menschen zur seitenverkehrten Anlage aller Körperorgane (Situs Inversus), zu Nieren- und Lebererkrankungen, aber auch zu schweren Herzfehlern führen. „Unsere Untersuchungen bilden die Basis für ein tieferes Verständnis, aber auch eine genauere Klassifizierung von Ziliopathien“, sagt Lickert.
Hintergrund:

Zilien sind 5 bis 10 µm lange und 250 nm dicke härchenartige Zellfortsätze, die fast auf allen menschlichen oder tierischen Zellen vorkommen. Sie übernehmen auf Zellen eine Antennenfunktion und spielen eine zentrale Rolle bei der Wahrnehmung des zelluläre Umfeldes und der Signalübertragung.

Fehlerhafte Zilien haben meist genetische Ursachen und schwerwiegende Folgen: In den letzten Jahren konnten über 30 Krankheiten auf Ziliendysfunktionen zurückgeführt werden. Diese Ziliopathien betreffen zahlreiche Organsysteme und zeigen diverse klinische Erscheinungsbilder, aber die molekulare und zelluläre Grundlage hierfür ist noch unverstanden. Beispiele für resultierende Krankheitsbilder sind neben Entwicklungsdefekten wie polyzystischen Nieren-, Leber- und Pankreaserkrankungen (Inzidenz 1:800), Herzdefekte und Adipositas. Auch ein erhöhtes Risiko für Volkskrankheiten wie Diabetes oder Krebs ist sehr wahrscheinlich. Trotz der weitreichenden Bedeutung der Zilien sind viele Aspekte der Biologie dieser Organellen noch nicht bekannt. Fragen betreffen etwa die Regulation körpereigener Prozesse (Homeostase), die Signalübertragung zwischen Zellen, die Organ- und Embryonalentwicklung und den Auf- und Abbau der Zilien in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus.

Weitere Informationen:

Originalveröffentlichung: Kinzel D. et al.: Pitchfork regulates primary cilia disassembly and left-right asymmetry. Developmental Cell 2010; Developmental Cell 19(1) pp. 66 – 77.

Das Helmholtz Zentrum München ist das deutsche Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt. Unser Ziel ist es, eine personalisierte Medizin für die Prävention und Therapie großer Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus, Erkrankungen der Lunge und des Nervensystems zu entwickeln. Als ein weltweit führendes Zentrum mit der Ausrichtung auf Environmental Health untersuchen wir hierfür das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 1.800 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens auf einem 50 Hektar großen Forschungscampus. Das Helmholtz Zentrum München gehört der größten deutschen Wissenschaftsorganisation, der Helmholtz-Gemeinschaft an, in der sich 16 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit insgesamt 26.500 Beschäftigten zusammengeschlossen haben – <www.helmholtz-muenchen.de>.

Das Institut für Stammzellforschung untersucht die Hauptelemente der Regulation des Zellschicksals und der Zellvermehrung in unterschiedlichen Organsystemen. Die Wissenschaftler erforschen Stammzellen unterschiedlicher Organe, etwa des Nervensystems oder des Hämatopoese-Systems, um die molekularen und zellulären Mechanismen aufzuklären, die für das gemeinsame Hauptmerkmal aller Stammzellen verantwortlich sind. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Regulation der Entstehung spezifischen Zelltypen aus Stammzellen in Hinblick auf einen rekonstitutierenden therapeutischen Ansatz – <www.helmholtz-muenchen.de/isf>.
(idw, 07/2010)

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