Warum wirkt eine Chemotherapie bei Krebs manchmal nicht?

Krebs, Medikament zur Behandlung von Krebs

Chemotherapie bei Krebs. Es gibt Krebszellen, denen die Chemotherapie nichts anhaben kann – denn sie sind resistent. Das kann vor allem bei wiederkehrenden Erkrankungen fatale Folgen haben. Die Ursachen von Chemo-Resistenzen sind vielfältig und werden häufig nur unzureichend verstanden. In vielen Fällen scheint Stress eine Rolle zu spielen, genauer gesagt die zelluläre Stressantwort (cellular stress response) der Krebszellen. Dabei handelt es sich eine Reihe von genetischen Programmen, die es den Zellen ermöglichen, auch unter schlechten Bedingungen überleben zu können. Der Juniorverbund SUPR-G (Systems Biology of the Unfolded Protein Response in Glioma) um den Regensburger Biochemiker PD Dr. Jan Medenbach hat nun einen wichtigen Schritt getan, um die Ursachen der stressvermittelten Chemo-Resistenz aufzuklären. Die Ergebnisse sind nun in der Fachzeitschrift Nature Communications erschienen.

Krebs und Chemotherapie – gestresste Krebszellen sind resistenter

„Unser Augenmerk galt insbesondere der ‚Unfolded Protein Response‘ (UPR). Das ist eine zelluläre Stressreaktion, die durch ungefaltete Proteine ausgelöst wird. Die UPR ist nicht nur an der Chemo-Resistenz und dem Fortschreiten von Krebsleiden beteiligt, sondern spielt auch eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl weiterer Erkrankungen, darunter Diabetes oder neurodegenerative Prozesse, wie sie beispielsweise bei Alzheimer auftreten“, erzählt Dr. Jan Medenbach, Sprecher des Forschungskonsortiums SUPR-G. „Ein genaues, molekularbiologisches Verständnis der UPR ist wichtig. Nur so können wir ihre Rolle in der Krankheitsentstehung besser definieren und neue Konzepte für gezielte Therapien entwickeln. Ziel unserer Forschungsanstrengungen war es daher, ein möglichst genaues und quantitatives Abbild der UPR zu erstellen. Dazu haben wir modernste analytische Methoden in einem sogenannten ‚multi-omics‘-Ansatz kombiniert.“

Herausgekommen ist dabei eine Liste an Genen (das UPR-Regulon), welche unter Stress aktiviert werden und helfen sollen, das Überleben der Zelle zu sichern. In der Liste finden sich nicht nur die bereits bekannten Gene der UPR, sondern auch eine Vielzahl Weiterer, die zuvor noch nicht mit der zellulären Stress-Antwort in Verbindung gebracht wurden. „Das UPR-Regulon ist damit für uns eine wissenschaftliche Schatztruhe. Darin finden sich viele Gene, die zentrale Rollen in der Zelle spielen und im Zusammenhang mit der Entstehung von Krankheiten und Krebsleiden stehen. Die Regulation dieser Gene in Zusammenhang mit Stress ist gegenwärtig ein zentraler Teil unserer Forschung“, so Medenbach. Überraschend für die Forscher war, dass sie im UPR-Regulon auch eine Reihe von Genen entdeckten, welche eine wichtige Funktion im zellulären Stoffwechsel ausüben. „Ihre Regulation unter Stress führt zu einem veränderten Folsäure-abhängigen 1C-Metabolismus“, erklärt Jan Medenbach. „Solche Veränderungen des zellulären Stoffwechsels sind charakteristisch für viele Krebsleiden und helfen den Krebszellen, ihr schnelles Wachstum aufrecht zu erhalten“. Den veränderten Stoffwechsel in Krebszellen macht man sich schon länger in der Therapie zu Nutze: Eine ganze Reihe an unterschiedlichen Chemotherapeutika blockieren zentrale Stoffwechselwege, die für das schnelle Wachstum der Krebszellen wichtig sind.

Nachdem sie in Tumorzellen Stress ausgelöst hatten, beobachteten die Wissenschaftler an der Universität Regensburg aber angreifen. Dazu zählen Substanzen wie Methotrexat, welches klinisch breit zur Behandlung von unterschiedlichen Krebsleiden und rheumatischen Erkrankungen eingesetzt wird. Detaillierten biochemischen und genetischen Untersuchungen zufolge handelt es sich bei der Stress-vermittelten Resistenz um einen neuartigen Mechanismus, dessen genaue Entschlüsselung verbesserte Konzepte und Ansätze zur Überwindung von Resistenzen in der Krebstherapie erhoffen lässt.

Über den Juniorverbund SUPR-G
Der Juniorverbund SUPR-G (Systems Biology of the Unfolded Protein Response) wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen der Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin (e:med) gefördert. Er besteht aus Arbeitsgruppen an der Universität Regensburg, dem Leibniz Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS, Dortmund), dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ, Heidelberg), dem Europäischen Molekularbiologie Labor (EMBL, Heidelberg) und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Förderung erfolgte weiterhin durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), die Deutsche Krebsstiftung, das Deutsche Netzwerk für Bioinformatik-Infrastruktur (de.NBI) und die Joachim Herz Stiftung. Weitere Informationen unter: http://www.sys-med.de/de/juniorverbuende/supr-g/ sowie http://www.sys-med.de/de/.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:
PD Dr. Jan Medenbach
Am Lehrstuhl für Biochemie I
Universität Regensburg
Tel.: +49 941 943-1721
E-Mail: Jan.Medenbach@ur.de
Webpage: https://www.medenbachlab.de

Ass.-Prof. Dr. Robert Ahrends
Institut für Analytische Chemie
Universität Wien
Tel.: +43 1 4277-52304
Email: robert.ahrends@univie.ac.at
Webpage: https://lipidomics.at

Originalpublikation:
Reich S, Nguyen CDL, Has C, Steltgens S, Soni H, Coman C, Freyberg M, Bichler A, Seifert N, Conrad D, Knobbe-Thomsen CB, Tews B, Toedt G, Ahrends R, und Medenbach J, “A multi-omics analysis reveals the unfolded protein response regulon and stress-induced resistance to folate-based antimetabolites”, Nature Communications (2020).
DOI: 10.1038/s41467-020-16747-y
https://www.nature.com/articles/s41467-020-16747-y


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