Von der zielgerichtete Behandlung zur „personalisierten Nephrologie“

Moderne molekularbiologische Therapien haben sich nicht nur in der Onkologie etabliert, sondern sind längst auch im klinischen Alltag der Nephrologie angekommen. Wie Prof. Dr. med. Gerd Walz, Freiburg, Kongresspräsident der 8. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, hervorhebt, ist die Nierenheilkunde ein Innovationsfach. „In den letzten Jahren ist es gelungen, zielgerichtete Therapien gegen seltene Nierenerkrankungen zu entwickeln, somit betroffenen Patienten eine Behandlungsoption zu bieten und einen bisherigen `therapeutischen Nihilismus´ abzulösen.“ Angesichts der Tatsache, dass die Patientenzahlen deutlich geringer sind als in der Onkologie – wir sprechen hier von Krankheiten, an denen in Deutschland pro Jahr oft nur wenige hundert Menschen erkranken – hat die forschende Industrie ein wesentlich geringeres Interesse an der Entwicklung entsprechender Therapien als bei onkologischen Diagnosen mit hohen Fallzahlen. „Umso höher muss also der Innovationsleistung des Fach selbst eingeschätzt werden, denn in vielen Bereichen hat sich Wegweisendes getan“, so Walz.

Etablierte zielgerichtete Therapien in der Nephrologie
Als Beispiele nennt er aHUS und das HELLP-Syndrom: beide Erkrankungen werden durch genetische Störungen des Komplement-Systems hervorgerufen – für das HELLP-Syndrom wurde diese Kausalität erst vor wenigen Monaten nachgewiesen [1] – und beide Erkrankungen führten bisher oft zum terminalen Nierenversagen. Durch den Komplement-Inhibitor Eculizumab kann die Prognose dieser Erkrankungen maßgeblich verbessert werden. Eine jüngst, unter deutscher Beteiligung publizierte Studie [2] zeigte, dass ein früher Einsatz dieses Antikörpers die Nierenfunktion der Patienten verbessern kann. Gegenwärtig laufen internationale, multizentrische Studien, um den Einsatz von Eculizumab weiter zu optimieren.

Molekularbiologische Medikamente kommen aber auch bei nephrologischen Diagnosen mit höheren Fallzahlen zum Einsatz. Von der autosomal-dominante polyzystischen Nierendegeneration (ADPKD) sind in Deutschland etwa 50.000 Menschen betroffen. Seit etwa einem Jahr ist der V2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan, die erste zielgerichtete Therapie gegen Zystennieren, bei Erwachsenen verordnungsfähig. Die bei ADPKD hochregulierte cAMP-Bildung in den Zellen der Nierentubuli wird durch das Hormon Vasopressin über den Vasopressin2-Rezeptor (V2R) ausgelöst. V2-Rezeptor-Antagonisten blockieren den Rezeptor und somit die Bildung von cAMP und können somit die Zystenbildung aufhalten.

Deutsche Forscher entdecken neues Therapietarget der membranösen Glomerulonephritis (MGN)
Insgesamt geht der Trend von der zielgerichteten Therapie auch immer weiter in Richtung „personalisierte Nephrologie“. Das Konzept der personalisierten Medizin beruht darauf, dass ein Patient auf Basis der molekularbiologischen Diagnostik, einschließlich der Gendiagnostik, das für ihn am besten geeignete Medikament erhält. Grundlage dafür ist die Identifizierung bestimmter Therapietargets – und hier wurden im Bereich der membranösen Glomerulonephritis (MGN) große Fortschritte erreicht: Ursache der MGN sind subepitheliale, elektronendichte Immundepots. Diese können u.a. entstehen, wenn Auto-Antikörper an Podozyten binden. Vor einigen Jahren gelang die Identifizierung des PLA2R-Antikörper, die ca. 70% aller MGN-Patienten aufweisen. Am UKE in Hamburg wurde dann ein Antikörper-Screening bei PLA2R-Antikörper negativen Patienten des dortigen GN-Registers durchgeführt, was zur Identifizierung von THSD7A (Thrombospondin type-1 domain-containing 7A) als zweites wichtiges Antigen der MGN führte [3]. Nur etwa 3-5% aller PLA2R-Antikörper negativen Patienten weisen Antikörper gegen THSD7A auf und scheinbar gibt es eine Exklusivität der der Antikörper gegen PLA2R und THSD7A. „Es liegen also zwei Therapietargets vor und es ist zu erwarten, dass in wenigen Jahren entsprechende zielgerichtete Therapien auf dem Markt sein werden, die dann personalisiert – also je nachdem, welcher Antikörpertyp beim Patienten vorliegt, zum Einsatz kommen“, erklärt Prof. Walz. „Der Sonderforschungsbereich 1192 unter der Leitung von Prof. R. Stahl, Hamburg, hat damit einen Meilenstein in Sachen `Personalisierte Nephrologie´ erreicht!“ Bahnbrechend sei auch die Erkenntnis des Hamburger SFB, dass einige Tumoren THSD7 exprimieren, es zu Antikörperbildung kommt und dann im Zuge zur MGN [4]. Bislang fehlte eine Erklärung, warum es im Rahmen von Krebserkrankungen – vor allem bei Prostata-, Lungen- und Darmkrebs – zum Auftreten von Nierenerkrankungen wie der MGN kommt. „`Nephrologie made in Germany´ hat sie geliefert – und gleichzeitige ein Target für mögliche zielgerichtete Therapien!“.

Feindiagnostik erspart bereits heute unnötige Chemotherapien
Die molekolarbiologische Feindiagnostik ermöglicht heute schon die Vermeidung einer „falschen“ Behandlung von genetisch bedingten Nierenerkrankungen. Hierzu gehören insbesondere familiäre Formen der fokal segmentalen Glomerulosklerose, atypische Präsentation monogenetischer Erkrankungen (z.B. Alport-Syndrom). Da zunehmend umfangreiche Gen-Panel (und nicht mehr einzelne Gene) sequenziert werden, können diese Erkrankungen gehäuft diagnostiziert werden. Dies erspart vielen Patienten unnötige (und gefährliche) Chemotherapien bestehend aus Steroiden und Cyclophosphamid.

Ausblick: „Big Data“ und Genom-Analysen für mehr Therapietargets
„Big Data ist derzeit in aller Munde“, erklärt Prof. Walz, „auch in der Nephrologie!“ Patientendaten verdoppeln sich durchschnittlich alle 2-3 Monate. Pro Patient werden künftig ca. 100 Terabyte an Informationen zur Verfügung stehen. Die Zahl der Patientenkontakte wird sich aufgrund der Digitalisierung nahezu verhundertfachen – die Mayo Clinics geht davon aus, dass bereits im Jahr 2020 die Zahl der Patientenkontakte von gegenwärtig ca. 1,7 Millionen auf über 200 Millionen pro Jahr ansteigen wird. Auch nephrologische Forscher arbeiten daran, hochdimensionale Daten zu analysieren und in personalisierte und gezielte Therapien umsetzen zu können.

Hervorzuheben sind derzeit vor allem Genom-weite Assoziationsstudien, um Zusammenhänge zwischen chronischer Niereninsuffizienz und genetischen Veränderungen zu erfassen, wie zum Beispiel die German CKD-Studie (Projektleiter Prof. Eckardt, Erlangen) oder die Genom-Analysen, die derzeit von Prof. Anna Köttgen (Freiburg) durchgeführt werden. Es wurden bereits mehrere Genloci entdeckt, die mit der renalen Funktion und der chronischen Nierenerkrankung (CKD) assoziiert sind. Mit der CRISPR/Cas9-„Schere“ können bereits heute schon gezielte genetische Veränderungen im Genom von Zellen und Organismen vorgenommen werden. Noch ist es „Science Fiction“, aber möglicherweise lassen sich eines Tages krankmachende Gene einfach „ausschneiden“ – und damit auch die Entstehung von Nierenerkrankungen verhindern.

Wird Gentechnik in naher Zukunft die Dialyse überflüssig machen?
Auch im Bereich der Transplantation haben die Möglichkeiten der Genmanipulation zu neuen hoffnungsvolle Ansätze geführt: Verschiedene Arbeitsgruppen – u.a. in Deutschland – arbeiten an der Regeneration kranker Nieren. Da die Arbeit mit embryonalen Stammzellen jedoch ethisch bedenklich ist, bleibt die Frage, ob es gelingen wird, auch adulte Zellen in Nierenzellen umzuwandeln. Selbst wenn das gelänge, wäre es aber noch ein langer Weg von der „Umprogrammierung“ einzelner Zellen bis hin zur „Nachzüchtung“ von kompletten, funktionstüchtigen Organen.

Sehr viel greifbarer schätzt Prof. Walz den Erfolg der beinahe schon abgeschriebenen Xenotransplantation ein. Mit Hilfe der „Gen-Editierung“ können nun die bislang unüberwindbaren Probleme gelöst werden. Durch die Editierung von Genen können die Schweinenieren so manipuliert werden, dass der menschliche Körper sie nicht abstößt oder es zu einer lebensgefährlichen Blutgerinnung kommt. Darüber hinaus wurden mit CRISPR/Cas9 bereits verschiedene porcine endogene Retroviren (endogene Retroviren des Schweins) „ausgeschaltet“, die bislang ein unverantwortbares Sicherheitsrisiko für eine Xenotransplantation darstellten [6, 7]. „Das sind bedeutende Meilensteine und ich bin zuversichtlich, dass die erste erfolgreiche Xenotransplantation noch in den nächsten 5-10 Jahren stattfinden wird“, erklärt Prof. Walz. Perspektivisch könne sich die Xenotransplantation als „disruptive technology“ erweisen, die Dialyse überflüssig macht bzw. marginalisiert.

Literatur
[1] Vaught AJ, Gavriilaki E, Hueppchen N et al. Direct evidence of complement activation in HELLP syndrome: A link to atypical hemolytic uremic syndrome. Exp Hematol. 2016; 44(5): 390-8
[2] Walle JV, Delmas Y, Ardissino G et al. Improved renal recovery in patients with atypical hemolytic uremic syndrome following rapid initiation of eculizumab treatment. J Nephrol. 2016 Mar 19
[2] Vaught AJ, Gavriilkai E, et al., Experimental Hematology 2016-08-31
[3] Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C et al. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2014; 371: 2277-87
[4] Hoxha E, Wiech T, Stahl PR et al. A Mechanism for Cancer-Associated Membranous Nephropathy. N Engl J Med 2016; 374: 1995-6
[5] Wuttke M, Köttgen A. Insights into kidney diseases from genome-wide association studies. Nat Rev Nephrol 2016; 12(9): 549-62
[6] http://www.nature.com/news/gene-editing-record-smashed-in-pigs-1.18525
[7] Reardon S. New life for pig-to-human transplants. Nature 2015; 527(7577):152-4

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