Venetoclax zur Therapie von Patienten mit schwer zu behandelnder CLL zugelassen

In einer Phase-II-Studie mit 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p Deletion lag die Gesamtansprechrate unter Venetoclax bei 79 %.(1) In einer weiteren Phase II-Studie mit 64 CLL Patienten, die auf eine Vortherapie mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs wie Ibrutinib oder Idelalisib kein Ansprechen gezeigt hatten, wurde eine kombinierte Gesamtansprechrate von 64 % erreicht.(1) Venetoclax ist der erste zugelassene BCL 2-Hemmer in der EU.

„Im Rahmen des klinischen Studienprogramms konnten unter Venetoclax hohe Gesamtansprechraten erreicht werden – sowohl für Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion als auch für CLL Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem B Zell-Rezeptor-Inhibitor versagt hatte,“ betont Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer vom Universitätsklinikum Ulm, Prüfarzt im klinischen Studienprogramm zu Venetoclax. „In den vergangenen Jahren konnten wir zwar deutliche Erfolge für CLL-Patienten in Europa verbuchen, doch es besteht nach wie vor großer Bedarf an weiteren Therapieoptionen.“

Klinisches Studienprogramm zu Venetoclax
Die Zulassung von Venetoclax basiert auf zwei Studien:

Vorbehandelte CLL Patienten mit 17p Deletion
In einer multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax bei 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion untersucht. Venetoclax wurde in einer fünfwöchigen Aufdosierungsphase schrittweise wöchentlich von täglich 20 mg auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und zuletzt 400 mg erhöht. Diese Dosierung erhielten die Patienten bis zum Progress oder Therapieabbruch im Falle einer unzumutbaren Toxizität. Die mediane Behandlungsdauer zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug 12 Monate (0–22 Monate).
Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), der primäre Endpunkt, betrug 79 % (95 % KI: 70,5-86,6). Die mediane Ansprechdauer sowie das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) waren nach 12 Monaten noch nicht erreicht. Eine komplette Remission (complete remission, CR) und CR ohne vollständige Erholung im Rückenmark (CRi) wurden bei 7 % der Patienten erreicht, eine partielle Remission (PR) bei 69 % und eine noduläre partielle Remission (nPR) bei 3 %. Bei 93 der 158 Patienten, die unter Venetoclax eine CR, CRi oder nPR erreichten, wurde die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) ermittelt. 27 % (41/158) erreichten eine MRD Negativität im peripheren Blut, darunter auch 15 Patienten ohne MRD im Knochenmark. Bei der MRD Negativität handelt es sich um einen explorativen Endpunkt.(1)

CLL Patienten nach Versagen einer Therapie mit einem B Zell-Rezeptor-Signalweg-Inhibitor
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax wurde darüber hinaus in einer multizentrischen, nicht randomisierten Phase II-Studie bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer (R/R) CLL nach Behandlung mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor(BCR)-Signalwegs (Ibrutinib, Idelalisib) untersucht. Die Patienten durchliefen die empfohlene Aufdosierungsphase von Venetoclax und erhielten anschließend einmal täglich 400 mg bis zum Progress oder einer unzumutbaren Toxizität. Zum Auswertungszeitpunkt wurden 64 Patienten mit Venetoclax behandelt, 43 davon zuvor mit Ibrutinib (Studienarm A), 21 mit Idelalisib (Studienarm B). 91 % (39/43) der Patienten in Studienarm A und 67 % (14/21) in Studienarm B waren rezidiviert bzw. refraktär. Zum Beurteilungszeitpunkt betrug die Dauer der Behandlung mit Venetoclax im Median 11,7 Monate (0,1–17,9). Die Wirksamkeit von Venetoclax wurde in dieser Studie sowohl vom Prüfer als auch von einem unabhängigen Untersuchungskomitee beurteilt.
Die ORR, der primäre Endpunkt, betrug nach Beurteilung des Prüfers in Studienarm A 67 % (95 % KI: 51,5-80,9), in Studienarm B 57 % (95 % KI: 34-78,2) und für die gesamte Studienpopulation 64 % (95 % KI: 51,1-75,7). Das Untersuchungskomitee stellte eine kombinierte ORR von 67 % (Studienarm A 70 %, Studienarm B 62 %) fest. Bei Patienten mit 17p Deletion/TP53 Mutation betrug die ORR 71 % (15/21) (95 % KI: 47,8-88,7) in Studienarm A und 50 % (1/2) (95 % KI: 1,3-98,7) in Studienarm B. Bei Patienten ohne 17p Deletion/TP53 Mutation betrug die ORR 68 % (15/22, Studienarm A) (95 % KI: 45,1-86,1) bzw. 63 % (12/19, Studienarm B) (95 % KI: 38,4-83,7). PFS und mediane Ansprechdauer wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 12 Monaten in Studienarm A und 9 Monaten in Studienarm B nicht erreicht. Nach Beurteilung des Prüfers erzielten 7 % der Patienten in Studienarm A, 14 % in Studienarm B und 9 % der gesamten Studienpopulation eine CR und CRi. Eine PR erreichten 56 % (A), 43 % (B) bzw. 52 % (gesamte Studienpopulation), eine nPR 5 % (A), 0 % (B) bzw. 3 % (gesamte Studienpopulation).

Die Sicherheit von Venetoclax wurde auf Basis gepoolter Daten von 296 Patienten aus zwei Phase II- und einer Phase I-Studie bewertet.(1) Alle Patienten waren vorbehandelt, darunter 188 Patienten mit 17p Deletion und 92 Patienten, bei denen die Therapie mit einem B Zell-Rezeptor-Inhibitor versagt hatte. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %, alle Grade) unter Venetoclax waren Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Fatigue, Hyperphosphatämie, Erbrechen und Obstipation. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Lungenentzündung, febrile Neutropenie und Tumorlysesyndrom (TLS). 9,1 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 11,8 % der Patienten vorgenommen.

Eine bedingte Zulassung wie im Falle von Venetoclax wird dann erteilt, wenn ein hoher medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen einer sofortigen Verfügbarkeit für die Patienten die Risiken einer noch nicht vollständig vorliegenden Dokumentation überwiegt sowie entsprechend umfassende Daten nachgereicht werden.(2) Die CLL ist als seltene Erkrankung (Orphan Disease) anerkannt. Venetoclax hatte von der EMA zuvor den Status des Orphan Drug erhalten, so dass die Zulassung aufgrund des hohen therapeutischen Werts bereits auf der Basis von Phase-II-Daten erfolgen konnte.

Über chronische lymphatische Leukämie (CLL) und 17p‐Deletion
CLL ist eine typischerweise langsam fortschreitende Krebserkrankung des Knochenmarks und Bluts, bei der die Lymphozyten kanzerös werden und proliferieren.(3) In Deutschland macht CLL jedes Jahr etwa 5.000 der neu diagnostizierten Leukämiefälle aus.(4) Fünf bis acht Prozent der nicht vorbehandelten Patienten und 30 bis 50 Prozent mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung weisen eine 17p‐Deletion auf.(5,6,7) Dabei handelt es sich um eine genetische Veränderung, bei der Teile des Chromosoms 17 nicht mehr vorhanden sind.(3,8) Patienten mit dieser Mutation haben meist eine schlechte Prognose und eine Lebenserwartung von weniger als zwei bis drei Jahren.(6,8,9,10)

Über Venetoclax
Venetoclax ist ein oraler Inhibitor des B‐Zell‐Lymphom‐2‐Proteins (BCL‐2). Die Substanz wurde für die Behandlung verschiedener Krebserkrankungen entwickelt. Das BCL‐2‐Protein, das die Apoptose einiger Zelltypen (darunter auch Lymphozyten) verhindert, kann bei einigen Krebserkrankungen überexprimiert sein. Venetoclax inhibiert selektiv die Funktion von BCL‐2. Der Inhibitor wurde von AbbVie in Zusammenarbeit mit Genentech und Roche entwickelt. Venetoclax ist zugelassen als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p‑Deletion oder TP53‐Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B‑Zell‐Rezeptor‐Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten. Darüber kann Venetoclax in der Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL ohne Vorliegen einer 17p‑Deletion oder TP53‐Mutation eingesetzt werden, bei denen sowohl unter einer Chemo‐Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B‑Zell‐Rezeptor‐Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.(1) Darüber hinaus werden derzeit Studien bei weiteren Tumorentitäten durchgeführt.

Über AbbVie in der Onkologie
Die Forschungstätigkeiten von AbbVie in der Onkologie konzentrieren sich auf die Erforschung und Entwicklung gezielter Therapien, die Prozessen entgegenwirken, die Krebszellen zum Überleben brauchen. Durch Investitionen in neue Technologien und Herangehensweisen setzt das Unternehmen in einigen der am weitesten verbreiteten und am schwierigsten zu behandelnden Krebsformen neue Maßstäbe, darunter z. B. das Multiple Myelom und die chronische lymphatische Leukämie. Die Pipeline im Bereich Onkologie umfasst eine Vielzahl neuer Moleküle, die in über 20 Krebsformen und Tumorarten im Rahmen klinischer Studien untersucht werden.

Über AbbVie
AbbVie (NYSE:ABBV) ist ein globales, forschendes BioPharma‐Unternehmen. Mission von AbbVie ist es, mit seiner Expertise, seinem einzigartigen Innovationsansatz und seinen engagierten Mitarbeitern neuartige Therapien für einige der komplexesten und schwerwiegendsten Krankheiten der Welt zu entwickeln und bereitzustellen. Zusammen mit seiner hundertprozentigen Tochtergesellschaft Pharmacyclics beschäftigt AbbVie weltweit mehr als 28.000 Mitarbeiter und vertreibt Medikamente in mehr als 170 Ländern. In Deutschland ist AbbVie an seinem Hauptsitz in Wiesbaden und seinem Forschungs‐ und Produktionsstandort in Ludwigshafen vertreten. Insgesamt beschäftigt AbbVie Deutschland rund 2.600 Mitarbeiter. Weitere Informationen zum Unternehmen finden Sie unter www.abbvie.com und www.abbvie.de. Folgen Sie @abbVie_de auf Twitter oder besuchen Sie unsere Facebook-Seite.

Literatur
1 Fachinformation Venetoclax Stand: Dezember 2016
2 EMA Beschluss.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000925.jsp
3 Hallek M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the InternationalWorkshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute– Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111: 5446‐5456.
4 RKI, Krebs in Deutschland 2011/2012, 10. Ausgabe 2015 http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2015/krebs_in_deutschland_2015.pdf?__blob=publicationFile. Zugriff 5. Dezember 2016.
5 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment. American journal of hematology.
6 Stilgenbauer S. et al. Understanding and managing ultra high‐risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;1:481‐488.
7 Stilgenbauer S et al. Subcutaneous Alemtuzumab in Fludarabine‐Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia; J Clin Oncol. 2009 Aug 20;27(24):3994‐4001.
8 Schnaiter A. et al. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. Hematol Oncol Clin N Am. 2013; 27:289‐301.
9 Stilgenbauer S. et al. Prognostic markers and standard management of chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015:368‐377.
10 Clinicaltrials.gov. NCT01889186: A study of the efficacy of ABT‐199 in subjects with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia with the 17p deletion. Zugriff August 2016.

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