Stellenwert von Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Krebstherapie

Krebs, Tumor, Onkologie, Bauchspeicheldrüsenkrebs,

Die Erkenntnis, dass fehlgesteuerte intrazelluläre Signalwege bei der Entstehung von Tumoren eine wichtige Rolle spielen, führte vor mehr als 20 Jahren zur Entwicklung der ersten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), zu denen auch Sorafenib gehört. „Im Gegensatz zu Zytostatika ermöglichten diese Hemmstoffe eine zielgerichtete Therapie und erwiesen sich häufig als deutlich wirksamer“, sagt Dr. Friedrich Overkamp, Hamburg.

Mittlerweile wurde eine Vielzahl von TKI (Tyrosinkinase-Inhibitoren) zugelassen, die bei einer Reihe von Tumorentitäten deutliche Verbesserungen oder erstmals eine wirksame Behandlung ermöglicht haben. Dabei zeichnet sich z. B. beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ab, dass nur Patienten mit einer bestimmten Mutation von einem speziellen TKI profitieren, während bei einer anderen Mutation die Behandlung mit einem anderen TKI Vorteile bietet. „Hinzu kommt, dass Tumoren, die gegen einen TKI resistent geworden sind, auf einen anderen wieder ansprechen können, sodass die Verfügbarkeit einer Vielzahl dieser Wirkstoffe für die Sequenztherapie von Vorteil ist“, erläutert Overkamp. Darüber hinaus dürfte künftig auch die Kombination von TKI mit anderen Wirkstoffen weiter an Bedeutung gewinnen, wie etwa mit mTOR-Inhibitoren oder gegen PD-1 gerichtete Immuntherapien. „Alle diese Entwicklungen wie auch das bekannte und gut beherrschbare Nebenwirkungsprofil der TKI lassen den Schluss zu, dass sich diese Wirkstoffklasse auch in Zukunft weiter behaupten wird“, folgert Overkamp.

Monoklonale Antikörper, mTOR-Inhibitoren, PI3K-Hemmstoffe oder Zellzyklushemmer wirken gegen spezifische Zielmoleküle

Neue Möglichkeiten für eine zielgerichtete Krebsbehandlung haben sich mit der Entschlüsselung der Bedeutung intrazellulärer Signalwege für die Proliferation, Antiapoptose und Angiogenese von Tumorzellen ergeben. Mittlerweile wurde eine Vielzahl von Substanzen in verschiedenen Wirkstoffklassen entwickelt, die sich gegen spezifische Zielmoleküle in den Signaltransduktionskaskaden richten. Hierzu zählen neben monoklonalen Antikörpern auch mTOR-Inhibitoren, PI3K-Hemmstoffe oder Zellzyklushemmer. Ganz am Anfang dieser Entwicklung standen die Tyrosinkinasehemmer (TKI), deren erster wichtiger Vertreter Imatinib erstmals Langzeitremissionen bei der chronischen myeloischen Leukämie ermöglichte. Bald zeigte sich, dass TKI auch bei anderen Tumorentitäten die bis dahin mit Zytostatika erreichbaren Therapieerfolge teilweise deutlich übertrafen. Dies war anfangs mit teilweise unbekannten Nebenwirkungen dieser Wirkstoffklasse verbunden, die sich jedoch im Laufe der Zeit als immer besser handhabbar erwiesen.

Neue Möglichkeiten in der Sequenztherapie

Die ersten Erfolge führten zur Entwicklung vieler weiterer TKI, die heute sowohl bei soliden als auch hämatologischen Tumorentitäten zugelassen sind. Wurden zunächst Substanzen entwickelt, die nur ein oder zwei Tyrosinkinasen hemmen konnten, richten sich neuere TKI gegen viele Kinasen gleichzeitig (Multikinase-Inhibitoren). Hierdurch ergeben sich einerseits neue Möglichkeiten in der Sequenztherapie, da ein Tumor, der gegen einen TKI resistent geworden ist, auf einen Multikinase-Inhibitor erneut ansprechen kann. Die große Vielfalt der verfügbaren TKI ermöglicht zudem eine immer stärkere Diversifizierung und Spezialisierung der Therapie. So profitieren etwa beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) oft nur Patienten mit einer bestimmten Genmutation von einem speziellen TKI, während eine andere Mutation für eine Behandlung mit einem anderen TKI prädestiniert ist.

Kombination von Tyrosinkinase-Inhibitoren mit Checkpoint-Inhibitoren

Ein weiteres, bisher noch weitgehend unerforschtes Gebiet sind die Möglichkeiten der Kombination von TKI mit anderen Substanzklassen wie mTOR-Inhibitoren, Zellzyklushemmern oder Immuntherapien wie den Checkpoint-Inhibitoren. Ob sich hier letztlich additive oder gar synergistische Effekte erzielen lassen, muss die Zukunft zeigen, wobei letztlich aber auch die Toxizität eine wesentliche Rolle spielen wird. Die Entwicklung auf dem Gebiet ist somit noch lange nicht abgeschlossen, sodass die Wirkstoffklasse der TKI auch in Zukunft einen hohen Stellenwert in der Onkologie haben wird.

Quelle:
Pressekonferenz Bayer Vital anläßlich der DGHO Jahrestagung 2016, Leipzig

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