Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL)

Chronische Lymphatische Leukämie und ihre Formen

 

Maligne Lymphome und Chronische Lymphatische Leukämie – Bendamustin bewährt

Maligne Lymphome und Chronische Lymphatische Leukämie – Bendamustin hat als Monotherapie hohe Aktivität bei malignen Lymphomen sowie der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) bewiesen und sich im klinischen Alltag bewährt. Studien mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab (B-R) zeigen nun, dass sich B-R mit den alten Standards mindestens messen kann oder sogar überlegen ist.(1) Eine Studie der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL), die auf dem amerikanischen Hämatologenkongress 2009 (ASH) für großes Aufsehen sorgte, ergab bei Patienten mit follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen, dass B-R dem bisherigen Standard CHOP-R hinsichtlich der Wirksamkeit signifikant überlegen ist bei bekannt besserer Verträglichkeit von B-R. 1 Neben den dort vorgestellten Daten belegen zusätzliche Studienergebnisse, dass Bendamustin auch bei der CLL einen wichtigen Stellenwert besitzt und sich in Kombination mit Rituximab ebenfalls mit den Standards messen kann.(2,3)

Professor Dr. med. Wolfgang Knauf und Professor Dr. med. Ulrich Dührsen (v.l.n.r. / Bildquelle: J. Wolff MEDIZIN ASPEKTE)

Für Patienten mit indolenten NHL war das so genannte CHOP-R-Schema, eine Polychemotherapie bestehend aus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison (CHOP) plus Rituximab (R) lange die Therapie der Wahl. Bekannterweise ist dieses Therapieschema mit einer hohen Toxizität behaftet. Der historische Vergleich aus zwei Phase II-Studien, die die Kombination Bendamustin plus Rituximab (B-R) bei rezidivierten oder refraktären indolenten und Mantelzell-Lymphomen untersucht hatten, ergab, dass das B-R-Schema vergleichbare Aktivität wie CHOP-R besitzt, bei deutlich besserem Toxizitätsprofil.(4,5)

Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) – Therapiestandard in der Firstline-Therapie
B-R hat das Potenzial, neuer Therapiestandard in der Firstline-Therapie von indolenten und Mantelzell-Lymphomen zu werden – dies zeigen die finalen Ergebnisse einer Phase III-Studie der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL), die im Dezember 2009 auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) vorgestellt wurden (Rummel, MJ et al. Blood 2009; 114(22): ASH Annual Meeting Abstract 405, oral presentation).

Die auf dem ASH 2009 präsentierten Resultate ergaben, dass B-R signifikant wirksamer war als CHOP-R und darüber hinaus auch noch besser verträglich . 549 Patienten mit unvorbehandelten follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen erhielten randomisiert entweder maximal 6 Zyklen Rituximab (375 mg/m²) an Tag 1 plus Bendamustin (90 mg/m²) an Tag 1 und 2 (B-R) alle 28 Tage oder Standard-CHOP plus 375 mg/m² Rituximab alle 21 Tage (CHOP-R). Die Patienten im B-R-Arm lebten im Median 20,1 Monate länger progressionsfrei als die Patienten, die CHOP-R erhalten hatten: Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im B-R-Arm betrug 54,9 Monate, im Vergleich zu nur 34,8 Monate im CHOP-R-Arm (p=0,00012). Die Gesamtansprechraten waren mit 92,7% unter B-R und 91,3% unter CHOP-R vergleichbar, jedoch war die Rate an kompletten Remissionen (CR) unter B-R mit 39,6% signifikant höher als unter CHOP-R mit 30,0% (p=0,0262).

Auch die Zeit bis zur nächsten Behandlung (Time to next treatment, TTNT) war unter B-R signifikant länger. Sie lag unter CHOP-R median bei 37,5 Monaten, unter B-R war der Median bei der Auswertung noch nicht erreicht (p=0,000022). Wie erwartet war B-R deutlich besser verträglich als CHOP-R mit signifikant weniger Hämatotoxizität und darüber hinaus deutlich weniger Alopezie, peripherer Neuropathie und Stomatitis. Studienleiter PD Dr. Mathias J. Rummel, Leiter des Schwerpunkts Hämatologie an der Universität Gießen, betonte: „Mit dieser Studie wurden die Voraussetzungen geschaffen, dass CHOP-R durch B-R in der Firstline-Therapie des NHL abgelöst werden muss, weil es effektiver und besser verträglich ist.“

Bendamustin im Klinikalltag
Die Ergebnisse von Bendamustin und Rituximab führen nach Prof. Dührsen, Universitätsklinikum Essen, auch im Klinikalltag zum Einsatz dieser Kombination in der Therapie follikulärer Lymphome und anderer indolenter Non-Hodgkin-Lymphome – abgesehen vom Mantelzell-Lymphom,1 das man in aktuellen Studienkonzepten behandeln sollte. Als Gründe dafür führt er zum Einen die hohen Remissionsraten und das hohe progressionsfreie Überleben an. Zum Anderen, und das ist in seiner Wahrnehmung noch viel wichtiger, zählt für ihn das gute Toxizitätsprofil: Weniger Neutropenien, weniger Infektionen und – aus der Sicht der Patienten besonders wichtig – keine Alopezie.

CLL: Substanzielle Vorteile von Bendamustin gegenüber Chlorambucil
Auch auf dem Gebiet der CLL gibt es entscheidende neue Therapieverbesserungen. Dazu gehört laut Professor Dr. Wolfgang Knauf, Frankfurt, die Option, Bendamustin bei diesen Patienten einzusetzen. Es ist in der Praxis der CLL von nicht unerheblichem Wert über eine Substanz zu verfügen, die über eine hohe Effektivität bei guter Verträglichkeit und einfacher Anwendung verfügt, da die meisten Patienten mit CLL zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinientherapie älter als 65 Jahre sind und daher altersbedingt viele Komorbiditäten aufweisen.

Im Rahmen einer europäischen „Intergroup“ CLL-Studie wurde Bendamustin mit Chlorambucil bei 319 CLL-Patienten im Stadium Binet B/C verglichen (Knauf WU et al. J Clin Oncol 2009; 27(26):4378-4384). Bendamustin war signifikant wirksamer als Chlorambucil. Die Gesamtremissionsrate unterschied sich mit 68% im Bendamustin-Arm und 31% im Chlorambucil-Arm in der Intention to Treat (ITT)-Analyse signifikant (p<0,0001). Das Knochenmark-histologisch verifizierte komplette Ansprechen betrug unter Bendamustin 31%, unter Chlorambucil dagegen nur 2%. Auch das mediane PFS war unter Bendamustin mit 21,6 Monaten gegenüber 8,3 Monaten im Chlorambucil-Arm signifikant länger (p<0,0001).

Insgesamt waren die Daten laut Knauf so überzeugend, dass Bendamustin ohne weitere Studien von der amerikanischen Behörde für die Therapie der CLL in den USA zugelassen wurde. Auf dem ASH-Kongress wurde eine neue Analyse der Studie speziell bei Patienten älter als 65 Jahre und in klinisch definierten Risikogruppen vorgestellt. Auch hier zeigte sich Bendamustin hinsichtlich des Ansprechens und des PFS dem Chlorambucil in allen analysierten Subgruppen (Alter größer 65 Jahre, Stadium Binet C versus Binet B, erhöhte LDH) als überlegen.

Bedeutsam für die Gruppe der älteren Patienten ist es, dass weder die Hämatotoxizität noch die Rate an schweren Infektionen höher ist als bei den jüngeren Patienten. Knauf resümierte: „Damit hat sich Bendamustin auch in den für den klinischen Alltag relevanten Patientengruppen gegenüber Chlorambucil als überlegen gezeigt.“ Zusammenfassend sind für ihn die höheren Ansprechraten, das längere krankheitsfreie und progressionsfreie Überleben und höhere Raten an Komplettremissionen von Bedeutung.

Da sich Bendamustin in der Erstlinientherapie der CLL gut kombinieren läßt, sieht Prof. Knauf Vorteile in der Anwendung dieser Substanz gerade bei den älteren Patienten, die durch Begleiterkrankungen beeinträchtigt sind.

CLL: Hohe Wirksamkeit von Bendamustin in der Kombinationstherapie mit Rituximab (B-R) bei der CLL
Diese Daten aus der Monotherapie machen Bendamustin auch als Kombinationspartner für Rituximab interessant. Professor Dr. Clemens M. Wendtner von der Uniklinik Köln stellte aktuelle Studienergebnisse vor, die eine hohe Wirksamkeit von Bendamustin in der Kombinationstherapie mit Rituximab (B-R) bei der CLL demonstrieren. Im CLL2M-Protokoll der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) wurde die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (B-R) sowohl bei rezidivierten Patienten mit CLL, als auch in der Erstlinientherapie untersucht.

Zunächst waren 81 vorbehandelte Patienten mit CLL, darunter auch Fludarabin-refraktäre Patienten, eingeschlossen worden . Bei 77% der Patienten konnte ein Ansprechen erzielt werden .

Im zweiten Teil der Studie erhielten 117 unvorbehandelte Patienten 90 mg/m2 Bendamustin an Tag 1 und 2 kombiniert mit 375 mg/m2 Rituximab im ersten Zyklus und 500 mg/m2 Rituximab ab dem 2. Zyklus (insgesamt Gabe von 6 Therapiezyklen). Durch B-R konnte eine Gesamtansprechrate von 90,9% bei 110 hinsichtlich des Ansprechens auswertbaren Patienten erzielt werden. Ein Drittel der Patienten erreichte eine komplette Remission. Wendtner betonte, dass auch Patienten mit Risikokonstellationen (11q-, IGHV unmutiert) von der Therapie profitierten. Als Nebenwirkungen traten im Wesentlichen eine beherrschbare Myelosuppression und Infektionen auf.

Der Kölner Experte fasste zusammen: „B-R ist eine hochwirksame Therapie in der Erstlinientherapie der CLL und zeigt ein günstiges Toxizitätsprofil.“ Damit ist B-R eine Alternative zu Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FC-R) in der Primärtherapie der CLL. Basierend auf diesen Daten wird derzeit das B-R-Schema im Vergleich mit FC-R in einer internationalen Phase III-Studie der DCLLSG in der Erstlinientherapie (CLL10 Protokoll) überprüft. C. Wendtner kündigte an, dass in Kürze eine weitere Studie beginnen wird, die B-R in Kombination mit Lenalidomid (BRL, CLL2P-Protokoll der DCLLSG) untersucht.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und CLL formuliert Prof. Wendtner, Klinik I für Innere Medizin der Universität Köln, schon zum jetzigen Zeitpunkt den Einsatz der Kombinationstherapie Bendamustin und Rituximab auf Grund der vorliegenden Datenlage als konkrete Therapieempfehlung. Und auch bei Patienten mit Hämolyse und CLL hält er den Einsatz von B+R für gerechtfertigt, da sich die Hämolyse mit dieser Therapie stabilisiert oder sogar zur Remission gebracht werden kann. (Dr. Petra Ortner 02/2010)

Quellen

  1. Rummel MJ et al. Blood 2009, ASH Annual Meeting, Abstract 405, oral presentation
  2. Fischer K et al. Blood 2009, ASH Annual Meeting, Abstract 205
  3. Knauf W et al. Blood 2009, ASH Annual Meeting, Abstract 2367
  4. Rummel MJ et al. J Clin Oncol 2005; 23: 3383-3389
  5. Robinson KS et al. J Clin Oncol 2008 ; 26: 4473-4479
  6. Symposium:
    “Bendamustin – Paradigmenwechsel in der Behandlung hämatologischer Neoplasien“
    Veranstalter:
    Mundipharma Vertriebsgesellschaft mbH & Co KG, Limburg/Lahn
    29. Deutschen Krebskongresses 2010
    27.02.2010 Berlin

Lesen Sie außerdem in MEDIZIN ASPEKTE

Scroll to Top