„Springende Gene“ zeigen neue Genveränderungen bei Brust- und Prostatakrebs

Prostatakrebs ist die häufigste Krebsform bei Männern, etwa 63.000 Neuerkrankungen gibt es jedes Jahr in Deutschland. Die Hälfte der Patienten trägt eine mutierte Version des Tumorsuppressorgens PTEN. Wird dieses aktiviert, leitet es unter anderem den Zelltod ein und verhindert in gesunden Menschen auf diese Weise auch die Vermehrung von Krebszellen. Darüber, mit welchen Genen es bei der Krebsentstehung zusammenspielt, war bislang jedoch wenig bekannt.

Springen und deaktivieren

Um das herauszufinden entwickelte das internationale Team eine neue Technik. In das PTEN-Gen von Mäusen integrierten Autorinnen und Autoren der Studie ein Transposon, ein springendes DNA-Element. Das Transposon springt von seinem Startpunkt auf eine zufällige Position im Erbgut und setzt das dortige Gen außer Betrieb. Das Besondere dabei: Auch das „Startgen“ PTEN wird hierbei deaktiviert. Je nachdem, ob auch das zweite Gen tumorhemmende Funktionen hatte, stieg die Wahrscheinlichkeit, dass Brust-, Prostata- und Hauttumoren entstanden.

„Mit der neuen Transposon-Technik konnten wir systematisch im gesamten Genom nach Genen suchen, die mit PTEN zusammenwirken und die Entstehung von Prostatakrebs, aber auch von anderen Krebsarten wie Brust- und Hirnkrebs steuern“, erläutert Dr. Juan Cadinanos, vom Instituto de Medicina Oncologica y Molecular de Asturias und dem Wellcome Trust Sanger Institut in Großbritannien. „Die Technik ließe sich auch einsetzen, um die Wechselwirkung anderer Gene zu untersuchen.“

Wirkung von fünf Genen belegt

Insgesamt analysierte das Team das Erbgut von 278 Tumoren und identifizierte damit hunderte Gene, die zur Entstehung von Brust-, Prostata- und Hautkrebs beitragen können. Bei fünf Kandidaten ließ sich bereits in Experimenten zeigen, welche Funktion die neu entdeckten Tumorsuppressorgene bei Prostatakrebs haben. „In Kombination mit defektem PTEN, führt ein Funktionsverlust dieser Gene dazu, dass typische Krebssignalwege angeschaltet werden“, sagt Jorge de la Rosa, einer der Erstautoren der Studie. Auch in den Proben von Prostatakrebspatienten zeigte sich, dass diese Gene in ihrer Funktion deutlich eingeschränkt waren.

Transposon-Ansätze sind sinnvoll, um die molekularen Grundlagen der Tumorentstehung zu untersuchen. „Die Transposon-Technik ermöglicht es, Krebsgene zu entdecken, die mit anderen Methoden schwer zu finden sind“, sagt der DKTK Professor Roland Rad, Professor für translationale Onkologie an der Klinik für Innere Medizin II am Klinikum rechts der Isar der TUM. „Um die Biologie der Tumorentstehung zu verstehen, müssen wir die die komplexen Wechselwirkungen von Krebsgenen aufdecken. Das ist die Voraussetzung, um neue Therapieansätze entwickeln zu können.“

Publikation:

J. de la Rosa, J. Weber, M.J. Friedrich, Y. Li, L. Rad, H. Ponstingl, Q. Liang, S. Bernaldo de Quirós, I. Noorani, E. Metzakopian, A. Strong, M.A. Li, A. Astudillo, M. T. Fernández-García, M.S. Fernández-García, G.J. Hoffman, R. Fuente, G.S. Vassiliou, R. Rad, C. López-Otín, A. Bradley & J. Cadiñanos. “A single-copy Sleeping Beauty transposon mutagenesis screen identifies new PTEN-cooperating tumor suppressor genes.”. Nature Genetics. doi:10.1038/ng.3817

Die beiden Erstautoren und vier Letztautoren haben jeweils zu gleichen Teilen zu der Publikation beigetragen.

Kontakt:

Prof. Dr. med. Roland Rad
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Tel.: (0 89) 41 40 - 43 74
E-Mail: roland.rad@tum.de

Weitere Informationen:

Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) ist eine gemeinsame, langfristige Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF), der beteiligten Bundesländer und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und wurde als eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZGs) gegründet. Im DKTK verbindet sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen universitären Partnerstandorten und Kliniken in Deutschland. Mit dem DKFZ kooperieren Forschungseinrichtungen und Kliniken an Standorten Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München und Tübingen, um optimale Bedingungen für die kliniknahe Krebsforschung zu schaffen. Das Konsortium fördert interdisziplinäre Forschungsthemen an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und Klinik, sowie klinische Studien zu innovativen Therapie- und Diagnoseverfahren. Ein weiterer Schwerpunkt ist der Aufbau von Forschungsplattformen, um den Einsatz personalisierter Krebstherapien zu beschleunigen und die Diagnose und Prävention von Krebserkrankungen zu verbessern. Weitere Informationen unter http://www.dktk.org

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