Schlafende AIDS-Viren wecken – Ulmer Wissenschaftler nehmen „versteckte“ Erreger ins Visier

Das AIDS-Virus macht es der medizinischen Forschung nicht leicht. Zwar kann man die Virusvermehrung mit antiviralen Medikamenten wirksam verhindern, für eine Heilung müssen jedoch auch die latenten HIV-Reservoire in den Zellen aufgespürt und eliminiert werden. Ulmer Forscher wollen ein neues Verfahren entwickeln, um „schlafende“ HI-Viren gezielt zu aktivieren und sie dadurch empfänglich für die Immunantwort und antivirale Wirkstoffe zu machen. Die VolkswagenStiftung unterstützt dieses ungewöhnliche Projekt im Rahmen der Förderinitiative „Experiment!“ mit 100 000 Euro.

„Eine HIV-Infektion kann mittlerweile mit einer antiviralen Therapie gut behandelt werden. Doch die Viren können in latenter Form lebenslang im Körper überdauern und die Krankheit immer wieder zum Ausbruch bringen“, erklärt Professor Frank Kirchhoff die Ausgangslage. Der Leiter des Instituts für Molekulare Virologie an der Universität Ulm will gemeinsam mit seinem Ulmer Kollegen, Professor Holger Barth vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie, einen neuartigen Ansatz entwickeln, um die „schlafenden“ Viren in ihren zellulären Verstecken aus der Deckung zu holen und diese danach immunologisch und pharmakologisch attackieren zu können.

Die Idee: Das Virus wird durch einen speziellen Aktivator dazu gebracht, sich in allen befallenen Zellen zu vermehren, auch in den latenten HIV-Reservoiren. Ein biomolekulares Shuttle-System sorgt dafür, dass der Aktivator in den Zellkern gelangt, wo sich die „stummen“ HI-Viren im Chromosom der Wirtszelle verstecken. Die Ulmer Wissenschaftler setzen dabei auf einen der wirkungsvollsten HIV-Aktivatoren, der bislang bekannt ist: das virale Transaktivator-Protein Tat, das den viralen Vermehrungszyklus in Gang setzt. „Damit lassen sich möglicherweise HI-Viren in allen infizierten Zellen aktivieren“, erläutert der Virologe Kirchhoff. Angegriffen werden von den AIDS-auslösenden Viren insbesondere bestimmte Zellen des Immunsystems wie Helfer-T-Zellen, deren Verlust letztendlich zur Immunschwäche-Erkrankung führt.

Um das Tat-Protein an seinen Zielort – den Zellkern – zu bringen, greifen die Forscher auf eines der effektivsten molekularen Transportsysteme zurück, das die Natur zu bieten hat: bakterielle Protein-Toxine. „Wir haben diese bakteriellen Bestandteile, die normalerweise extrem toxisch wirken, gentechnologisch so verändert, dass sie dem Wirtsorganismus keinen Schaden mehr zufügen können“, versichert der Toxikologe Barth, der an der Uni die Wirkungsweise bakterieller Toxine erforscht und diese als hoch-effiziente Nanomaschinen für den Wirkstofftransport in Zellen entwickelt. Als Bio-Shuttle kommen bakterielle Bestandteile von Clostridium botulinum (C2) als auch von Diphteria (DT) zum Einsatz, mit deren Hilfe das Tat-Protein in das Innere der Zelle gelangen und die Membran des Zellkerns durchdringen soll. Auch die Blut-Hirn-Schranke soll mit Hilfe derartiger Molekulartransporter überwunden werden, um HI-Viren im Gehirn aktivieren zu können.

Doch dabei wollen es die Wissenschaftler nicht belassen: „Es reicht natürlich nicht und ist sogar gefährlich, lediglich die HIV-Replikation auszulösen“, meint Professor Frank Kirchhoff. „Gleichzeitig müssen mittels antiviraler Wirkstoffe neue Infektionen verhindert und durch immunologische Ansätze die Viruspartikel und infizierte Zellen zerstört werden“, so der international renommierte Virologe weiter. Und wieder behelfen sich die Wissenschaftler dabei mit einem biomolekularen Trick. Als Transporter setzen sie Streptiavidin ein, ein äußerst Biotin-affines bakterielles Protein. „Dieses koppeln wir sozusagen als Anhänger an unser Bioshuttle, um die antiviralen Substanzen damit direkt an ihren Wirkort zu bringen“, verdeutlicht Professor Holger Barth.

Die beiden Projektpartner sind sich durchaus bewusst, dass der Ansatz ungewöhnlich und nicht ohne Risiko ist. „Schließlich benutzen wir nicht nur einen Faktor, der die Virusmehrung zunächst drastisch steigert, sondern koppeln ihn auch noch mit Bestandteilen von ursprünglich hoch-toxischen bakteriellen Toxinen als Wirkstofftransporter. Das hört sich sicherlich zunächst etwas seltsam an“, meinen die Forscher.

Gefördert wird das 18-monatige Projekt, das im Januar startet, von der VolkswagenStiftung im Rahmen einer besonderen Förderinitiative („Experiment!“). Diese richtet sich an Forscherinnen und Forscher aus den Natur-, Ingenieur-, und Lebenswissenschaften, die eine radikal neue Forschungsidee verfolgen möchten. Unterstützt werden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dabei, in der explorativen Phase eines Forschungsvorhabens erste Anhaltspunkte zu sammeln, um die Tragfähigkeit eines Konzeptes zu testen. Wichtig dabei: Ein Scheitern des Konzeptes und unerwartete oder negative Befunde werden als Lern- und nicht als Misserfolg begriffen und als Projektausgang ausdrücklich akzeptiert. In der vierten Antragsrunde der Initiative wurden jetzt 18 von insgesamt 544 eingegangenen Projektanträgen bewilligt.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Frank Kirchhoff; Email: fank.kirchhoff@uni-ulm.de;
Prof. Dr. Holger Barth; Email: holger.barth@uni-ulm.de;

Weitere Informationen zur Förderinitiative finden Sie unter www.volkswagenstiftung.de/experiment.

Text und Medienkontakt: Andrea Weber-Tuckermann

Hintergrund
Der Ulmer AIDS-Forscher Professor Frank Kirchhoff
Professor Kirchhoff (Jahrgang 1961) forscht seit 2001 an der Universität Ulm. Im Jahr 2009 ist er mit dem Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) ausgezeichnet worden, und er wurde Mitglied der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina. Drei Jahre später erhielt Kirchhoff einen ERC Advanced Grant des Europäischen Forschungsrats. In mehr als 25 Jahren hat Kirchhoff wichtige Erkenntnisse zum HI-Virus gewonnen: Unter anderem untersucht der Biologe die Entstehungsgeschichte des Immundefizienz-Virus, das wohl in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts von Primaten auf den Menschen übertragen wurde. Kirchhoff konnte beispielsweise erklären, warum lediglich eine von mehreren unabhängigen Übertragungen von HIV eine Pandemie ausgelöst hat. Ein besseres Verständnis der Krankheitsentstehung und körpereigener Verteidigungsstrategien könnte den Weg zu neuen Therapien weisen.

Mit Forscherkollegen sucht Frank Kirchhoff zudem in menschlichen Körperflüssigkeiten nach HIV Hemmern und -Verstärkern. Dazu haben die Wissenschaftler 2013 das Ulmer Zentrum für Peptidpharmazeutika (U-PEP) gegründet. Zu den größten Erfolgen zählt die kürzliche Entdeckung eines körpereigenen Peptids „EPI-X4“, das nicht nur besonders aggressive HI-Viren hemmt, sondern auch die Wanderung von Krebszellen verhindert und Entzündungsreaktionen abschwächt.

Der Ulmer Toxikologe Prof. Dr. Holger Barth
Professor Barth (Jahrgang 1965) forscht seit 2004 an der Universität Ulm. Er ist ab 1. Januar 2017 Präsident der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie. Sein Forschungsgebiet umfasst die Charakterisierung bakterieller Proteintoxine, die Entwicklung neuartiger pharmakologischer Inhibitoren gegen medizinisch relevante Bakterientoxine, sowie die Anwendung bakterieller Toxine für den Transport pharmakologisch wirksamer Moleküle in menschliche Zellen im Zusammenhang mit Trauma-assoziierten Verletzungen und Infektionserkrankungen.

Text und Medienkontakt: Andrea Weber-Tuckermann

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