Risikokonstellationen für thromboembolische Ereignisse bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) oder venösen Thromboembolien (VTE) entscheidend für Thromboembolie-Prophylaxe

Im Rahmen der Thromboembolie-Prophylaxe sind bei Patienten mit einer Indikation zur oralen Antikoagulation oft sehr unterschiedliche Risikokonstellationen für thromboembolische Ereignisse zu berücksichtigen. Das gilt sowohl für Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF), die neben einem höheren Alter häufig Begleiterkrankungen wie Niereninsuffizienz, Bluthochdruck, Diabetes oder eine koronare Herzerkrankung aufweisen.(11) Das gilt aber auch für Patienten mit venösen Thromboembolien (VTE), bei denen unterschiedliche Ätiologien und Risikofaktoren entscheidende Aspekte für eine verlängerte Erhaltungstherapie darstellen.(12,13) Umfangreiche Studiendaten zeigen, dass Rivaroxaban (Xarelto®) für Patienten mit unterschiedlichen und in der klinischen und niedergelassenen Praxis typischen Risikoprofilen eine wirksame und sichere Option zur Antikoagulation ist.

Multimorbide Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern profitieren von Rivaroxaban

Vorhofflimmern ist die häufigste klinisch relevante Herzrhythmusstörung.(14) Neben der erhöhten Prävalenz ab einem Lebensalter von 65 Jahren sorgen Begleiterkrankungen für ein progredientes thromboembolisches Risiko.(11) Als typisch für den Praxisalltag präsentiert PD Dr. Friedhelm Späh, Krefeld, einen multimorbiden 65-jährigen Patienten mit einer Indikation zur Schlaganfallprophylaxe wegen nvVHF. „Aufgrund seines Alters, einer arteriellen Hypertonie, einer Kardiomyopathie und einer fünf Jahre zuvor stattgehabten transitorischen ischämischen Attacke (TIA) hat er einen CHA2DS2-VASc-Score von 5 und damit ein deutlich erhöhtes Schlaganfallrisiko“, so Späh.(11) Patienten mit derart hohem Schlaganfallrisiko waren in der randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studie ROCKET AF, in der einmal täglich 20 mg Rivaroxaban mit Warfarin verglichen wurde, in wesentlich größerem Umfang eingeschlossen als in den Phase-III-Studien anderer NOAK.(1,15,16,17) Rivaroxaban verhinderte Schlaganfälle und systemische Embolien im Gesamtkollektiv (n=14.264) ebenso gut wie der Vitamin-K-Antagonist (VKA) und war auch beim primären Sicherheitsendpunkt – schweren und klinisch relevanten nicht-schweren Blutungen – nicht unterlegen.(1) Allerdings ging Rivaroxaban signifikant seltener mit intrakraniellen und tödlichen Blutungen einher (0,5 vs. 0,7 %, p=0,02 bzw. 0,2 vs. 0,5 %, p=0,003, sekundärer Sicherheitsendpunkt).(1) Subgruppen-Analysen zeigen zudem, dass ältere Patienten(2), Patienten mit Diabetes mellitus(3), Herzinsuffizienz(4) sowie Schlaganfall(5) und Myokardinfarkt(6) in der Anamnese ebenso von Rivaroxaban profitierten wie das Gesamtkollektiv.

Darüber hinaus liegen Daten zum Einsatz von Rivaroxaban bei Patienten mit nvVHF und eingeschränkter Nierenfunktion aus Subgruppen-Analysen vor.(18,19) In ROCKET AF erhielten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min (n=2.950) entweder Rivaroxaban in einer spezifischen renalen Dosierung von einmal täglich 15 mg oder Warfarin.(18) Die beiden Substanzen waren vergleichbar wirksam, allerdings kam es unter Rivaroxaban signifikant seltener zu tödlichen Blutungen (0,28 vs. 0,74 pro 100 Patientenjahre, p=0,047, sekundärer Sicherheitsendpunkt).(18)

Rivaroxaban bei nachlassender Nierenfunktion mit statistisch signifikanten Vorteilen

In einer weiteren posthoc Subgruppen-Analyse der ROCKET-AF-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban bzw. VKA bei 3.320 Patienten mit nachlassender Nierenfunktion (definiert als eine Verringerung der KrCl um mehr als 20 % gegenüber dem ersten Messwert unter der Behandlung) verglichen.(19) In dieser Gruppe traten Schlaganfälle und systemische Embolien unter Rivaroxaban seltener auf als unter VKA (1,54 versus 3,25 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, Hazard Ratio 0,50; 95 % KI 0,27-0,93) und auch intrakranielle Blutungen waren tendenziell seltener.(19)

Und schließlich gibt es in einer US-Datenbankanalyse Hinweise darauf, dass Rivaroxaban als einziges der vier untersuchten NOAK bei drei Nierenfunktionsparametern (30-prozentige Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, Kreatininverdoppelung bzw. akute Nierenschädigung) statistisch signifikante Vorteile gegenüber Warfarin aufweist.(20)

„Diese Daten zeigen, dass Rivaroxaban bei multimorbiden Patienten mit nvVHF ein gutes Nutzen-Risiko-Profil hat. Und sie weisen darauf hin, dass der Faktor-Xa-Inhibitor ein deutlich geringeres Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion hat als Warfarin“, resümiert Späh. Da bei dem 65-jährigen Patienten keine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, wird er auf eine orale Antikoagulation mit Rivaroxaban in der Dosierung von einmal täglich 20 mg eingestellt.

Gutes Sicherheitsprofil bei Patienten mit nvVHF und perkutaner Koronarintervention

Eine besondere therapeutische Herausforderung stellen Patienten dar, die neben einem nvVHF zusätzlich an koronarer Herzerkrankung leiden. Professor Dr. Bernd Nowak, Frankfurt/Main, stellt dazu einen Fall vor, in dem bei einem 68-jährigen multimorbiden Patienten mit der Diagnose eines Hinterwandinfarktes erstmals auch ein nvVHF dokumentiert wird. Aufgrund dieses Befundes wird eine perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation vorgenommen. Anschließend benötigt der Patient eine antithrombotische Behandlung. Welche Strategie sich dazu besonders eignen kann, wurde in der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Sicherheitsstudie PIONEER AF PCI untersucht.(7)

Eingeschlossen waren 2.124 Patienten mit nvVHF und Stentimplantation.(7) Nach der PCI erhielten sie randomisiert entweder einmal täglich 15 mg Rivaroxaban und einen P2Y12-Antagonisten für 12 Monate (Arm 1), initial zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban und eine duale Antiplättchentherapie für 1, 6 oder 12 Monate (Arm 2) oder initial einen VKA und eine duale Antiplättchentherapie für 1, 6 oder 12 Monate (Arm 3).(7) Der primäre Sicherheitsendpunkt – klinisch relevante Blutungen – trat in beiden Rivaroxaban-Armen signifikant seltener auf als im VKA-Arm (p<0,001).(7) Die Inzidenzraten für kardio-vaskulären Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Stentthrombosen insgesamt lagen zwischen 5,6 % und 6,5 % und unterschieden sich nicht signifikant voneinander. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Überlegenheit oder Nicht-Unterlegenheit der Wirksamkeit nachzuweisen.(7)

Eine Post-hoc-Analyse weist schließlich darauf hin, dass der Endpunkt aus Gesamtmortalität oder einer erneuten Hospitalisierung aufgrund unerwünschter Ereignisse in den Rivaroxaban-Armen signifikant seltener auftrat (Arm 1: 34,9 %, Arm 2: 31,9 %, Arm 3: 41,9 %; p Arm 1 vs. 3=0,008, Arm 2 vs. 3=0,002).(8)

PIONEER-AF-PCI-Studie – Therapien für Patienten mit einer komplexen Risikokonstellation

„In der PIONEER-AF-PCI-Studie erwiesen sich die Rivaroxaban-Regime als sichere und einfach anzuwendende Therapien für Patienten mit einer komplexen Risikokonstellation“, fasst Nowak zusammen. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen empfiehlt die aktualisierte ESC-Leitlinie zur dualen Antiplättchentherapie bei koronarer Herzerkrankung, den Einsatz von NOAK anstelle von VKA zu erwägen und das jeweilige NOAK in der niedrigsten für die Schlaganfallprophylaxe bei nvVHF zugelassenen Dosierung einzusetzen (IIa Empfehlung).(21) Als Dosierungsempfehlung für Patienten mit nvVHF, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, wurde die Dosierung 15 mg einmal täglich in Kombination mit einem P2Y12-Antagonisten in die Fachinformation aufgenommen.(22) Für den 68-jährigen multimorbiden Patienten mit nvVHF und PCI mit Stentplatzierung kam dieses Regime (Rivaroxaban 15 mg plus P2Y12-Antagonist) zum Einsatz.

Signifikanter Nutzen von Rivaroxaban in der verlängerten Erhaltungstherapie für Patienten mit venösen Thromboembolien und fortbestehenden Risikofaktoren

Eine genaue Abwägung von Nutzen und Risiko ist auch bei Patienten nach einer VTE geboten – nämlich dahingehend, wie lange und in welcher Dosierung eine orale Antikoagulation fortgesetzt werden sollte. Für Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) empfehlen Leitlinien eine mindestens fünftägige Initialbehandlung sowie eine drei- bis sechsmonatige Prophylaxetherapie.(23) Das Rezidivrisiko besteht jedoch lebenslang. „Es beträgt im ersten Jahr nach der Behandlung 10 % und kann über einen Zeitraum von zehn Jahren auf bis zu 40 % steigen“, mahnt Dr. Tom Schilling, Wernigerode.(24) Dabei hängt das individuelle Rezidivrisiko davon ab, wo sich die ursprüngliche VTE manifestierte – als proximale oder distale TVT oder als LE(12) – und ob sie durch bestimmte Faktoren provoziert oder unprovoziert auftrat.(13) Bei fortbestehendem Risikofaktor sollte daher eine verlängerte Erhaltungstherapie erwogen werden.(23)

Schilling macht dies anhand von Kasuistiken deutlich, so an der eines 30-jährigen Fitnesstrainers, der nach einer Arthroskopie eine TVT im Unterschenkel entwickelt. Die VTE wurde bei ihm also durch einen passager bestehenden Risikofaktor provoziert, Begleiterkrankungen bestehen nicht. „Solche Patienten haben ein geringes Rezidivrisiko und sind daher in der Regel mit der zeitlich limitierten Antikoagulation von drei bis (bei proximaler Ausdehnung) sechs Monaten gut versorgt“, erläutert Schilling.(13,23)

Anders ist die Situation bei einem 52-jährigen stark übergewichtigen Autohändler mit mittelschwerer Niereninsuffizienz, der eine massive LE und eine rechtsseitige TVT ohne erkennbare provozierende Faktoren erleidet. „Wenn VTE nicht durch relevante passagere oder persistierende Faktoren erklärbar sind – so genannte idiopathische VTE – besteht ein intermediär hohes Rezidivrisiko. Für diese Patienten bietet sich nach individueller Abwägung von Nutzen und Risiko eine verlängerte Erhaltungstherapie mit einem NOAK an“, sagt Schilling.(13,23) In dieser Gruppe ist – im Gegensatz zu Patienten mit schweren persistierenden Risikofaktoren und daher stark erhöhtem Rezidivrisiko – nun auch eine reduzierte Dosis für die verlängerte Erhaltungstherapie möglich.

Phase-III-Studie EINSTEIN EXTENSION –  Nutzen von Rivaroxaban in der verlängerten Erhaltungstherapie

Der Nutzen von Rivaroxaban in der verlängerten Erhaltungstherapie wurde erstmals in der Phase-III-Studie EINSTEIN EXTENSION gezeigt.(9) Dabei erhielten 1.197 Patienten, die wegen einer TVT oder LE sechs oder zwölf Monate lang mit Rivaroxaban oder VKA behandelt worden waren, weitere sechs oder zwölf Monate lang entweder einmal täglich 20 mg Rivaroxaban oder Placebo.(9) Dabei reduzierte Rivaroxaban wiederkehrende symptomatische VTE gegenüber Placebo um 82 % (p<0,001), die Inzidenz schwerer Blutungen war vergleichbar.(9) In der 2017 publizierten Phase-III-Studie EINSTEIN CHOICE konnte der therapeutische Nutzen von Rivaroxaban nun auch gegen ASS in der verlängerten Erhaltungstherapie belegt werden.(10) In der Studie erhielten 3.365 wegen VTE vorab für sechs oder zwölf Monate antikoagulierte Patienten bis zu zwölf weitere Monate lang entweder einmal täglich 20 mg oder 10 mg Rivaroxaban oder einmal täglich 100 mg ASS.(10) Symptomatische wiederkehrende VTE und ungeklärte Todesfälle, die möglicherweise auf eine LE
zurückzuführen waren, traten in beiden Rivaroxaban-Armen signifikant seltener auf (1,5 % 20 mg, 1,2 % 10 mg) als unter ASS (4,4 %; p für beide Vergleiche <0,001).(10) Die Inzidenz schwerer Blutungen unterschied sich in den drei Therapiegruppen nicht signifikant voneinander.(10)

„Diese Studie belegt, dass Rivaroxaban in der verlängerten Erhaltungstherapie signifikant wirksamer ist als ASS, und sie zeigt zugleich den Nutzen der Dosierung von 10 mg Rivaroxaban einmal täglich“, kommentiert Schilling.

Umfassende Evidenz für Rivaroxaban

Rivaroxaban (Xarelto®) ist unter den derzeit verfügbaren NOAK die am umfassendsten untersuchte Substanz. Die Evidenz schließt auch Patienten mit Begleiterkrankungen ein, wie sie im Praxisalltag typischerweise vorkommen. Durch einfache Dosisanpassungen lässt sich Rivaroxaban an gängige Risikoprofile (z.B. Patienten mit nvVHF und Niereninsuffizienz bei KrCl 15-49 ml/min) anpassen und ermöglichst so einen effektiven Schutz vor Thrombosen bei positivem Sicherheitsprofil.

Über Rivaroxaban (Xarelto®)

Rivaroxaban wird unter dem Markennamen Xarelto® vermarktet. Bei den venösen und arteriellen Thromboembolien (VAT) ist Xarelto® mit sieben zugelassenen Indikationen das NOAK mit dem größten Anwendungsbereich:

• Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren
• Zur Behandlung von Tiefen Venen-Thrombosen (TVT) bei Erwachsenen
• Zur Behandlung von Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen
• Zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen
• Zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) nach elektiven Hüftgelenkersatzoperationen
• Zur Prophylaxe von VTE nach elektiven Kniegelenkersatzoperationen
• Zur Sekundär-Prophylaxe nach akutem Koronarsyndrom bei Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern in Kombination mit ASS oder ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse

Über alle Indikationen hinweg ist Xarelto® in mehr als 130 Ländern zugelassen, wobei der Zulassungsstatus von Land zu Land variieren kann.

Rivaroxaban wurde von Bayer synthetisiert und wird gemeinsam mit Janssen Research & Development, LLC entwickelt. Xarelto® wird außerhalb der USA von Bayer und innerhalb der USA von Janssen Pharmaceuticals, Inc. (einer Tochtergesellschaft von Johnson & Johnson) vermarktet.

Gerinnungshemmende Arzneimittel sind hoch wirksame Medikamente zur Prävention oder Behandlung von schweren und potentiell lebensbedrohlichen Erkrankungen. Vor dem Beginn einer Therapie mit Antikoagulantien sollte der Arzt sorgfältig die individuellen Nutzen und Risiken für den jeweiligen Patienten abwägen.

Die verantwortungsvolle Anwendung von Xarelto® hat eine hohe Priorität für Bayer, so dass das Unternehmen einen Leitfaden für Ärzte sowie einen Patientenratgeber zur Unterstützung der empfohlenen Praxis entwickelt hat.

Quellen:

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  2. Halperin et al. Circulation. 2014; 130: 138-146
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  22. Fachinformation Xarelto®, Stand November 2017
  23. S2-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, 2015
  24. Prandoni et al. Haematologica 2007; 92: 199-205
  25. Konsistent gutes Nutzen-Risiko-Profil von Rivaroxaban (Xarelto®) zur Thromboembolie-Prophylaxe für Patienten in unterschiedlichen Risikokonstellationen, Presseinformation Bayer Vital GmbH, 07.02.2018, (2018-0010) – L.DE.COM.GM.01.2018.4444
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