REPRISE untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines selektiven Vasopressin-2- (V2)-Rezeptor-Antagonisten bei erwachsenen ADPKD-Patienten mit einem höheren Niereninsuffizienzstadium (CKD). Die Ergebnisse zeigten, dass der eingesetzte Wirkstoff auch bei höheren CKD-Stadien (2–4) zu einer statistisch signifikanten Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes im Vergleich zu Placebo führt.
REPRISE – Studiendesign (1)
In die einjährige, multizentrische, randomisierte, doppel-verblindete, placebokontrollierte Phase-IIIb-Studie wurden 1.370 Patienten mit ADPKD eingeschlossen – entweder im Alter von 18–55 Jahren mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 25–65 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) oder im Alter von 56–65 Jahren mit einer eGFR von 25–44 ml/min/1,73 m2 und einem dokumentierten eGFR-Abfall von 2 ml/a). Die meisten Patienten befanden sich im Niereninsuffizienzstadium 3a, 3b oder 4.
Die Studie bestand aus einer 7–8-wöchigen Prä-Randomisierungsphase, die sich aus einer Screening-Phase (1–2 Wochen), einem einfach verblindeten Placebo-Run-in (1 Woche) sowie einer einfach verblindeten Tolvaptan-Phase, bestehend aus Tolvaptan- Titration (2 Wochen) und Tolvaptan-Run-in (3 Wochen), zusammensetzte. Patienten, die am Ende des Tolvaptan-Run-in eine Tolvaptan-Dosis von 90 mg/30 mg (mor- gens/nachmittags) oder 60 mg/30 mg erhielten wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten für 12 Monate entweder Tolvaptan (n = 681) oder Placebo (n = 685). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach eGFR zu Studienbeginn (≤45 oder ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Alter (≤ 55 oder > 55 Jahre) sowie nach Gesamtnierenvolumen (TKV ≤ 2000 ml, > 2000 ml oder nicht bekannt). Nach der Beendigung der Doppelblind- Phase schloss sich ein 2-wöchiges Follow-up ohne Medikation an.
Eine Dosisreduzierung auf 45 mg/15 mg bzw. 30 mg/15 mg – entsprechend der Verträglichkeit – war während der Doppelblind-Phase zulässig.
Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung der eGFR vom Ausgangswert zu Studienbeginn gegenüber dem Follow-up nach dem Ende der einjährigen Behandlungsphase festgelegt. Sekundärer Schlüsselendpunkt zur Wirksamkeit war die Veränderung der eGFR. Für die Analyse der Endpunkte erfolgte eine Adjustierung an die genaue Zeitdauer, die ein Patient in der Studie war, und eine anschließende Interpolation auf ein Jahr Studiendauer. Zur Kalkulation der GFR wurden die Mittelwerte aus drei Bestimmungen des Serum-Kreatinins vor und nach Gabe von Tolvaptan oder Placebo verwendet.
Um eine mögliche Beeinflussung der Leberfunktion durch Tolvaptan zu erfassen, wurden alle Erhöhungen der hepatischen Alanin-Aminotransferase (ALT) um mehr als das Dreifache und des Gesamtbilirubinspiegels um mehr als das Zweifache des jeweils oberen Normalbereichgrenzwertes als leberbezogene Nebenwirkung eingestuft. Diese Nebenwir- kungen wurden dann von einem unabhängigen Gremium, das die Behandlungsgruppe nicht kannte, als unwahrscheinlich oder definitiv bewertet.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit. (1)
680 Patienten der Tolvaptan-Gruppe und 682 Patienten der Placebo-Gruppe wurden gemäß der Intention-to-Treat-Analyse für die Bestimmung der Wirksamkeit herangezogen. Für den primären Endpunkt konnten die Daten von 1.331 Patienten (Tolvaptan = 668, Placebo = 663) ausgewertet werden, für den sekundären Schlüsselendpunkt zur Wirksamkeit 1.362 Patienten (Tolvaptan = 680, Placebo = 682) sowie weitere 31 Patienten, von denen post-Randomisierungsdaten vorhanden waren (Tolvaptan = 12, Placebo = 19). Die Verträglichkeitsanalyse umfasste 1.366 Patienten (Tolvaptan = 681, Placebo = 685).
Primärer Endpunkt
In der Tolvaptan-Gruppe betrug die mittlere Veränderung der eGFR in 12 Monaten Be- handlungsphase -2,34 ml/min/1,73 m2 (95 %-Konfidenzintervall [KI] -2,81 bis -1,87) im Vergleich zu -3,61 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI -4,08 bis -3,14) in der Kontroll-Gruppe. Die Behandlung mit Tolvaptan über ein Jahr führte zu einer langsameren Abnahme der Nierenfunktion als die Behandlung mit Placebo. Der Unterschied von 1,27 ml/min/1,73 m2 zwischen beiden Gruppen war statistisch signifikant (p<0,001).
Sekundäre Endpunkte
In der mit Tolvaptan behandelten Gruppe betrug die mittlere Abnahme der eGFR in einem Jahr – mit Adjustierung für die Dauer der Studie und den akuten Tolvaptan-Effekt – -3,16 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI -3,43 bis -2,89) im Vergleich zur Placebo-Gruppe -4,17 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI -4,45 bis -3,89). Der Unterschied von 1,01 ml/min/1,73 m2 (95 % KI 0,62 bis 1,40) war signifikant (p < 0,001). Stratifizierte Subgruppen Präspezifizierte Subgruppenanalysen bestätigten den günstigen Effekt von Tolvaptan für alle stratifizierten Subgruppen (außer für CKD 2, Alter > 55 Jahre sowie nicht-europäisch stämmige Ethnien).
Studienergebnisse zur Verträglichkeit von Tolvaptan (1)
Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen während der Doppelblind-Phase war in der Gruppe der mit Tolvaptan behandelten Patienten vergleichbar mit Placebo (85,3 % vs. 82,3 %). In der Tolvaptan-Gruppe kam es durch die – aufgrund des Tolvaptan-Wirkmechanismus – erhöhte Aquarese häufiger zu unerwünschten Begleiterscheinungen (Po- lyurie, Nykturie, Durst, Polydypsie, Mundtrockenheit, Diarrhoe und Erschöpfung). Hingegen traten unter Placebo häufiger als unter Tolvaptan periphere Ödeme, Nierenschmerzen und Harnwegsinfekte auf. Die meisten der unerwünschten Ereignisse während der Studie waren mild oder moderat.
Insgesamt brachen 9,5 % der Patienten in der Tolvaptan-Gruppe (vs. 2,2 % der Placebo- Gruppe) die Studie während der Doppelblind-Phase vorzeitig ab. Ausschlaggebend dafür waren in 2,1 % der Tolvaptan-Patienten aquaresebedingte unerwünschte Ereignisse sowie in 1,6 % Leberenzymerhöhungen (jeweils vs. 0,1 % unter Placebo).
Zu Anstiegen der ALT über das Dreifache des oberen Normalbereichgrenzwertes kam es bei 38 von 681 Patienten (5,6 %) in der Tolvaptan-Gruppe und bei 8 von 685 Patienten (1,2 %) in der Placebo-Gruppe. Erhöhungen des Bilirubinspiegels auf mehr als das Zweifache des oberen Normalbereichgrenzwertes wurden nicht beobachtet. Nach Unterbrechung oder Absetzen der Tolvaptan-Behandlung normalisierten sich die erhöhten Leberenzymwerte wieder.
Referenz
(1) Torres VE et al. N Engl J Med 2017;377:1930–1942.