Allein in Deutschland wird jährlich bei etwa 60.000 Männern Prostatakrebs diagnostiziert. Viele Betroffenen stehen nach dieser Diagnose vor einer schwierigen Entscheidung: Ist eine Operation oder eine Strahlentherapie notwendig oder reicht es, lokal begrenzte Tumoren aktiv zu überwachen? Dies ist für viele Patienten eine Option, um die teilweise erheblichen Nebenwirkungen der invasiven Behandlung zu vermeiden.
„Um die Patienten in dieser Situation besser beraten zu können, wäre es extrem hilfreich, Biomarker zu kennen, die Ärzten dabei helfen, zwischen aggressiven und weniger aggressiven Tumoren zu unterscheiden“, sagt Clarissa Gerhäuser vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).
Gemeinsam mit Wissenschaftlern von der Universität Kopenhagen sowie vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL), dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, dem Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik sowie der Charité Universitätsmedizin in Berlin haben Gerhäuser und Kollegen vom DKFZ nun das Erbgut von Prostatatumoren einer umfassenden molekularen Analyse unterzogen. Die Untersuchung schloss fast 300 Patienten ein, von denen ein Großteil bereits vor dem 55. Lebensjahr an Prostatakrebs erkrankt war. Die Wissenschaftler kombinierten Sequenzanalyse mit Untersuchungen der Genaktivität und der epigenetischen Markierungen, die an das Erbgut angeheftet sind.
„Wir haben uns besonders auf sehr frühe Tumoren konzentriert um herauszufinden, was überhaupt dazu führt, dass Prostatakrebs entsteht. Beim Vergleich mit bereits weiter fortgeschrittenen Tumoren konnten wir dabei beobachten, wie im Verlauf der Tumorevolution quasi im Uhrzeigertakt neue Mutationen hinzukommen“, erklärt Gerhäuser.
Die meisten dieser frühen Mutationen gehen vermutlich auf das Konto bestimmter Enzyme: Die Gruppe der APOBEC-Enzyme ist Bestandteil des angeborenen Immunsystems der Säugetiere. Sie schädigen das Erbgut bestimmter Viren und reduzieren so deren Lebensfähigkeit. Andererseits sind überaktive APOBEC-Enzyme bereits als Ursache krebsfördernder Mutationen aufgefallen. „Wir gehen davon aus, dass APOBEC die Prostatazellen langsam, aber konstant verändert – jedes Mal, wenn sich die Zelle teilt. So sammeln sich im Verlauf von vielleicht 20 Jahren vielleicht 10 bis 20 Mutationen an“, sagt Koautor Jan Korbel vom EMBL.
„Das häufigste Onkogen bei Prostatakrebs entsteht durch eine bestimmte Fusion von Genen. Ob APOBEC dahinter steckt, können wir nicht mit Sicherheit sagen. Aber es gibt einen starken Zusammenhang zwischen solchen Genfusionen und der APOBEC-Aktivität“, erklärt Studienleiter Joachim Weischenfeldt, Rigshospitalet und Universität Kopenhagen sowie Charité Universitätsmedizin Berlin.
Die Forscher haben auch ein mutmaßliches neuartiges Onkogen bei Prostatakrebs – ESRP1 – gefunden, das mit sehr schnell teilendem und hochaggressivem Prostatakrebs assoziiert ist. Die Korrelation zwischen Aggressivität und der Verdopplung des ESPR1-Gens konnten die Wissenschaftler an einer Sammlung von fast 12.000 Gewebeproben von Prostatatumoren bestätigen. Die ESPR1-Mutation ist ein aussichtsreicher Kandidat für einen Prognosemarker, der bereits im frühen Stadium der Krebserkrankung nachweisbar ist.
Anhand von epigenetischen Markern entwickelte Clarissa Gerhäuser „PEPCI“, einen epigenetischen Prostatakrebs-Index, der eine einfache Vorhersage der Tumoraggressivität erlaubt. Unter Berücksichtigung von PEPCI und Genexpressionsmustern konnte das Forscherteam die Tumoren in vier Gruppen aufteilen, die sich im Verlauf der Erkrankung unterscheiden. Die aggressivste Gruppe umfasst die Tumoren mit der ESPR1-Mutation.
Alle bei der Analyse gefundenen Mutationen speisten die Forscher in ein „PRESCIENT“ getauftes Computermodell ein, das bei der Vorhersage helfen soll, wie sich Prostatakrebs bei einem bestimmten Patienten entwickeln wird. „In den kommenden Jahren werden wir Daten von mehreren tausend weiteren Patienten sammeln und PRESCIENT damit füttern. Das wird das Modell weiter erheblich verbessern“, sagt Thorsten Schlomm von der Charité, Universitätsmedizin Berlin, ebenfalls Seniorautor der Studie, und erklärt: „Hat ein Patient einen bestimmten Satz von Mutationen, so können wir mit PRESCIENT vorhersagen, welche Mutation am wahrscheinlichsten als nächste auftritt und auch, ob und wie sie sich auf die klinische Situation des Patienten auswirken wird.“
PRESCIENT wird derzeit in der Charité in Berlin in die klinische Versorgung implementiert. In etwa zwei bis drei Jahren könnte das Modell als integraler Bestandteil der Klinikprozesse umgesetzt sein. Die Studie ist das Ergebnis einer großen transnationalen Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern aus Deutschland, Norwegen, Kanada und Dänemark.
C. Gerhäuser et al.: Molecular Evolution of early onset prostate cancer identifies molecular risk markers and clinical trajectories. Cancer Cell 2018, DOI: 10.1016/j.ccell.2018.10.016
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.
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Originalpublikation:
C. Gerhäuser et al.: Molecular Evolution of early onset prostate cancer identifies molecular risk markers and clinical trajectories. Cancer Cell 2018, DOI: 10.1016/j.ccell.2018.10.016