Paradigmenwechsel in der Therapie der ADPKD (Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung)

Die Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPK) ist eine der häufigsten Erbkrankheiten und die vierthäufigste Ursache für Nierenversagen.(2) Mit der Einführung eines Vasopressin-(V2)-Rezeptor-Antagonisten eröffnet sich die Diskussion um einen Paradigmenwechsel in der Therapie der ADPK.

Bei knapp 10 % der Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Dialyse oder Nierentransplantation benötigen, besteht eine ADPKD – das sind ca. 50.000 Menschen in Europa.(3) Die tatsächliche Zahl der ADPKD-Fälle liegt jedoch deutlich höher, da viele Patienten noch nicht an Nierenversagen leiden bzw. nicht diagnostiziert werden. Die Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPK) ist eine der häufigsten Erbkrankheiten und die vierthäufigste Ursache für Nierenversagen.(2) Bei knapp 10 % der Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Dialyse oder Nierentransplantation benötigen, besteht eine ADPKD – das sind ca. 50.000 Menschen in Europa.(3) Die tatsächliche Zahl der ADPKD-Fälle liegt jedoch deutlich höher, da viele Patienten noch nicht an Nierenversagen leiden bzw. nicht diagnostiziert werden.

Die Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) und ihre Merkmale

Die Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine systemische, stark lebensbeeinträchtigende, chronische und fort- schreitende Erbkrankheit der Nieren. Charakteristisch für ADPKD ist die Bildung und stetige Ausdehnung von flüssigkeitsgefüllten Zysten im Nierenparenchym, was zu einer erheblichen Vergrößerung des gesamten Nierenvolumens führt. Das Zystenwachstum verursacht durch Obstruktion und Atrophie eine fortschreitende Nierenschädigung, die bei den meisten Betroffenen im Alter zwischen 50 und 60 Jahren in Nierenversagen mündet.

Der ADPKD liegt in ca. 85 % der Fälle Mutationen des Gens PKD1 und in der Mehrzahl der übrigen Fälle des Gens PKD2 vor, die die Proteine Polycystin 1 bzw. Polycystin 2 kodieren.(4) Es wird noch ein drittes Gen, PKD3, vermutet, dessen Mutation für einige wenige Erkrankungsfälle ursächlich sein könnte, bei denen keine PKD1- oder PKD2-Mutation vorliegt.(4)

Klinisches Bild der ADPKD

Die Erkrankung bleibt oft lange Zeit symptomlos, die ersten Beschwerden treten in der Regel im Alter zwischen 30 und 50 Jahren auf.(15) Die Ausprägung der Erkrankung ist individuell sehr unterschiedlich, ebenso der Zeitpunkt, zu dem die Symptome im Krankheitsverlauf auftreten, sowie die Progression.

Zu den renalen Manifestationen – von Zystenbildung und -wachstum verursacht – zählen Hypertonie, abdominelle oder Flankenschmerzen, makroskopische Hämaturie, tastbare Nieren, Nierensteine, rezidivierende Harnwegs- und Zysteninfektionen, Zysteneinblutungen sowie Proteinurie und Mikroalbuminurie.(6,15,16)

Extrarenal kann es zu Leber-, Bauchspeicheldrüsen-, Subarachnoidal-, Schilddrüsen- und Samenbläschenzysten kommen. Darüber hinaus sind Fehlbildungen der Spermien (mit daraus resultierender Infertilität) sowie verschiedener Gefäße – z.B. intrakraniale Aneurysmen, thorakale Aortendissektion oder Koronararterienaneurysmen – möglich. Auch Herzklappenveränderungen sowie Kolondivertikulose und -divertikulitis können auftreten.(6,15,16)

Übersteigt das Gesamtnierenvolumen ca. 1000 ml sinkt die GFR, ab einem Volumen > 1500 ml voraussichtlich im Durchschnitt um 4–5ml/min pro Jahr. Am Ende steht die dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz.(2)

Die Stadieneinteilung der Niereninsuffizienz Die Stadieneinteilung der Niereninsuffizienz erfolgt nach den Kriterien für chronische Nierenerkrankungen (CKD) der National Kidney Foundation:(17)

• Stadium 1: GFR ≥ 90 ml/min/1,73m2
• Stadium 2: GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2
• Stadium 3: GFR 30 – 59 ml/min/1,73m2
• Stadium 4: GFR 15 – 29 ml/min/1,73m2
• Stadium 5: GFR < 15 ml/min/1,73m2 (oder Dialyse)

 Risikofaktoren der ADPKD

Es wurden Risikofaktoren identifiziert, die mit einer Beschleunigung der Niereninsuffizienz assoziiert sind: PKD1-Mutation, großes Gesamtnierenvolumen, männliches Geschlecht und frühes Auftreten einer Hypertonie.(6) Frühe und mehrfache Episoden massiver Hämaturie, deutliche Proteinurie, Mikroalbuminurie, erhöhtes Serum-Copeptin, verminderter renaler Blutfluss sowie bei hypertonen Frauen drei oder mehr Schwangerschaften sind weitere Risikofaktoren.(6)

Behandlung der ADPKD

Bislang konnten mit den zur Verfügung stehenden Therapien nur Symptome gelindert bzw. teilweise die Begleiterkrankungen behandelt werden. Dazu zählen Analgetika, Antihypertensiva, Antibiotika, Antithrombotika sowie eine Drainage von renalen und extrarenalen Zysten. Im Stadium der Niereninsuffizienz wird die regelmäßige Dialyse oder eine Nierentransplantation notwendig.

Mit Tolvaptan liegt ein in Europa zugelassenes Medikament für Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD),(18) das zielgerichtet den pathophysiologischen Ursachen der Erkrankung entgegenwirkt. Tolvaptan ist ein wirksamer Vasopressin-(V2)-Rezeptor-Antagonist und hemmt nachweislich das Wachstum von Zysten und den Verlust der Nierenfunktion bei ADPKD in den Stadien 1 – 3 mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf.(19) Die Studienergebnisse lassen die Diskussion auf einen Paradigmenwechsel in der Therapie der Autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPK) zu.

 

Referenzen

1. Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Data on file. 2013.
2. Grantham JJ et al. N Engl J Med. 2006;354(20):2122–2130.
3. Spithoven EM et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29 Suppl 4:iv15–25.
4. Torres VE et al. Lancet 2007;369(9569):1287–1301.
5. Harris PC, Rossetti S. Adv Chronic Kidney Dis. 2010;17(2):131–139.
6. Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25(11):2399–2418.
7. Pei Y. Nephron Clin Pract. 2011;118(1):c19–30.
8. Dell KM. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18(5):339–347.
9. Takiar V, Caplan MJ. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(10):1337–1343.
10. Grantham JJ et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7(10):556–566.
11. Meijer E et al. Kidney Blood Press Res. 2011;34(4):235–244.
12. Pei Y et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(1):205–212.
13. Danish Society of Nephrology. Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease). 2012.
14. Ars E et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 4):iv95–iv105.
15. Halvorson CR et al. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010;3:69–83.
16. Torres VE, Harris PC. Kidney Int. 2009;76(2):149–168.
17. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(Suppl 1):S1–S266.
18. JINARC® Fachinformation; Stand September 2016.
19. Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367(25):2407–2418

 

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