Osteoporose-Therapie – RANK-Liganden Inhibition in der Behandlung der Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause besser als orale Bisphosphonat-Therapie?

„Osteopklasten“ heißen die verheerenden „Knochenfresser“, die bei der Osteoporose (Knochenbrüchigkeit) die Krankheit vorantreiben und im Verlauf der Krankheit vermehrt zu Knochenbrüchen, vor allem von Hüftknochen und Wirbelkörpern, führen. Besonders Frauen nach der Menopause sind gefährdet. Die Hemmung des RANK-Liganden (Receptor Activator of NF-κB), einem körpereigenen Botenstoff, der die Osteoklastenbildung fördert, ist seit 2010 als spezifisch wirkendes Therapieprinzip einsetzbar. Wirkstoff dieser gezielt wirksamen Therapie ist der RANK-Liganden-Inhibitor Denosumab, ein natürliches Protein.

Empfohlene Osteoporose-Prophylaxe: orale Bisphosphonat-Therapie wird häufig abgebrochen
Bislang werden zur Prophylaxe osteoporotischer Frakturen in Deutschland vor allem orale Bisphosphonate eingesetzt. Sie sind zwar wirksam, in vielen inter­nationalen Untersuchungen wiesen Patienten aber eine suboptimale Therapietreue (Persistenz) und Einnahmeregelmäßigkeit (Compliance) auf.

GRAND-Studie belegt schlechte Compliance bei der bisherigen Therapie mit oralen Bisphosphonaten
Für Deutschland zeigt die GRAND (The German Retrospective Cohort Analysis on Non-adherence in Osteoporosis)-Studie (1), dass die Persistenzrate bei einer monat­lichen oder wöchentlichen Therapie mit oralen Bisphosphonaten nach einem Jahr knapp unter 30 % liegt, bei einem täglichen Regime beträgt sie 7,2 %. Bezieht man die Therapie­abbrüche mit ein, ist eine ausreichende Compliance nur bei jedem zweiten Patienten gegeben.(2) Diese ist jedoch essenziell für die Prävention von Frakturen.(1)

Als Gründe für die Beendigung einer oralen Bisphosphonat-Therapie werden vor allem die Notwendigkeit der aufrechten Positionierung bei der Einnahme, Nebenwir­kungen, die Anforderung, die Medikamente nüchtern einzunehmen, und Vergesslich­keit genannt. Diesbezüglich könnte die zweimal jährliche subkutane Gabe des Rank-Liganden-Inhibitors Denosumab förderlich sein. Tatsächlich bevorzugten in einer Studie rund 80 % der Patientinnen, die eine Präferenz angaben, die subkutane 6-Monatsspritze gegenüber einer Wochentablette.(1)

FREEDOM-Studie: Osteoporose-Risiko für Wirbelkörperfrakturen um 68 Prozent reduziert
Die spezifische Hemmung des RANK-Ligand reduziert die Bildung, Funktion und das Überleben von knochenabbauenden Osteoklasten.(1) In der FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every Six Months)-Studie wurde untersucht, inwieweit Denosumab das Risiko für vertebrale, nicht-­ver­te­brale und Hüftfrakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose reduziert.(1) Eingeschlossen waren 7.808 Frauen im Alter zwischen 60 und 90 Jahren und einem T-Score zwischen -4,0 und -2,5. Über einen Zeitraum von 36 Monaten erhielten sie randomisiert entweder 60 mg Denosumab s.c. alle sechs Monate oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Inzidenz neu auftretender Wirbel­körper­frakturen nach 36 Monaten. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Auftreten der ersten nicht-vertebralen Fraktur und Hüftfraktur.(1) Denosumab reduzierte das Risiko neuer Wirbelkörper-, neuer Hüft- und neuer nicht-vertebraler Frakturen im Vergleich zu Placebo jeweils signifikant um 68 %, 40 % bzw. 20 %.(1)

Knochendichte bei Osteoporose verbessert
Mittlerweile liegen auch Daten aus der Verlängerung der FREEDOM-Studie vor (FREEDOM-Extension).(3) Sie zeigen, dass Denosumab die Knochen­dichte an der Lendenwirbelsäule und der Hüfte lang­anhaltend erhöhte und die jährliche Inzidenz vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen anhaltend gering blieb.(3) Hinsichtlich der Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse zeigten sich keine signifi­kanten Unterschiede gegenüber Placebo.(1) Die Frakturheilung war nicht verzögert, und Auffälligkeiten der Knochenhistologie nach Absetzen von Denosumab wurden nicht beobachtet.(4)

Osteoporose-Therapie: effektive RANK-Liganden-Inhibition mit Denosumab
Bislang wurden mehr als 20.000 Patienten im Rahmen klinischer Studien mit dem RANK-Ligand-Inhibitor behandelt, rund 10.000 davon in der Indikation postmenopausale Osteoporose. (1,5,6) Mittlerweile liegen Behand­lungsdaten über einen Zeitraum von bis zu sechs Jahren vor (1), was einem sehr langen Beobachtungszeitraum so kurz nach Markteinführung entspricht.
Diese Daten zeigen, dass Denosumab die Knochendichte schnell und anhaltend erhöhte (7-12) und das Fraktur­risiko an allen untersuchten Skelettlokalisationen senkte.(1) Im direkten Vergleich erhöhte Denosumab die Knochendichte an allen gemessenen Skelettlokali­sationen stärker als Alendronat. (5) Unerwünschte Ereignisse traten unter Denosumab insgesamt mit ähnlicher Häufigkeit auf wie unter Placebo. (1)

Fazit
Bei post­meno­pausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko hat sich der RANK-Liganden-Inhibitor Denosumab in den vergangenen Jahren in Klinik und Praxis bei der Behandlung der Osteoporose bewährt. Denosumab senkt das Frakturrisiko signifikant an allen gemessenen Skelettlokalisationen und erhöht die Knochendichte auch langfristig (1).


Quellen

1 Cummings et al. N Engl J Med 2009; 361: 756-65
2
Hadji et al.  ECCEO  2010, Poster P604
3
Papapoulos S et al. ASBMR Congress 2010, Oral Presentation 1025
4
Adami S et al. ASBMR Congress 2010, Poster MO040
5
Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009; 24: 153-161
6
   Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010; 25: 72-81
7
Fachinformation Prolia; Stand Mai 2010
8
Papapoulos S et al. ASBMR 2010; Abstract #1025
9
Keaveny TM et al. ASBMR 2010; Abstract #1099
10
Cummings S et al. ASBMR 2010; Abstract #1026
11
Hadji P et al. ECCEO 2010; Poster 604 und 421
12
Kendler DL et al. Osteoporose Int 2010; 21: 837-846

13 Stenglein-Gröschel O, Kurth A, Wandeler R; PK Amgen GSK Berlin
   28.10.2010; Von den Studien bis zum Behandlungsalltag der Osteoporose

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