Neue Antikörper-Therapie blockiert dauerhaft die SIV-Infektion

Weltweit sind laut WHO rund 36 Millionen Menschen mit HIV infiziert. Ein Heilmittel gegen die tödliche Virusinfektion konnte bislang noch nicht gefunden werden. Nun hat ein internationales Forscherteam, an dem auch Wissenschaftler des Deutschen Primatenzentrums (DPZ), Leibniz-Institut für Primatenforschung in Göttingen, beteiligt waren, eine neue Behandlungsstrategie gegen das dem HIV verwandte Simiane Immundefizienz-Virus (SIV) entwickelt. SI-Viren infizieren verschiedene Affenarten und gelten als Ursprung des menschlichen Immunschwächevirus. In der Studie wurden mit SI-Viren infizierte Rhesusaffen 90 Tage mit einem antiretroviralen Medikament behandelt und zusätzlich 23 Wochen einer Therapie mit einem spezifischen Antikörper unterzogen. Nach Ablauf der Therapie konnten nahezu keine SI-Viren mehr im Blut und Darmgewebe der Tiere nachgewiesen werden. Die für die Immunabwehr wichtigen CD4+-T-Zellen waren hingegen in ausreichender Menge in diesen Geweben vorhanden. Seit nunmehr zwei Jahren nach Ende der Behandlung blieb die Viruslast niedrig, das Immunsystem intakt und die Rhesusaffen gesund. Die Behandlungsstrategie bietet damit einen neuen, vielversprechenden Ansatz zur Therapie von HIV-Infektionen beim Menschen (Science).

Die antiretrovirale Therapie ist derzeit die am häufigsten eingesetzte Behandlung bei HIV-Infektionen. Die Medikamente blockieren wirksam die Vermehrung der HI-Viren in den befallenen Zellen und verzögern so den Ausbruch der Krankheit. Allerdings müssen diese Tabletten ein Leben lang eingenommen werden, da ihr Absetzen sofort zu einer erneuten Zunahme an Viren im Körper führen würde. Ihre ständige Einnahme geht jedoch mit Nebenwirkungen wie chronischen Entzündungen, Vergiftungserscheinungen und beschleunigter Alterung einher. „Ziel der Studie war es, einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Infektionen mit Immundefizienz-Viren zu finden, der auch nach nur vorübergehender Anwendung die Vermehrung der Viren dauerhaft verhindert“, sagt Lutz Walter, Leiter der Abteilung Primatengenetik am DPZ und Mitautor der Veröffentlichung.

Die Studie wurde in den USA unter Federführung von Wissenschaftlern der Emory University School of Medicine in Atlanta und des National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, USA, durchgeführt. Die Rhesusaffen erhielten von der fünften Woche nach der Infektion bis zur 18. Woche täglich ein antiretrovirales Medikament wie es auch beim Menschen eingesetzt wird. Ab der neunten Woche wurde diese Behandlung mit einer spezifischen Antikörper-Therapie kombiniert, die regelmäßig im Abstand von drei Wochen wiederholt wurde. Eine Kontrollgruppe erhielt nur die antiretrovirale Therapie und einen irrelevanten Kontroll-Antikörper. Nach der 18. Woche wurde die antiretrovirale Therapie beendet und nur der Antikörper bis zur 32. Woche weiter verabreicht. Danach wurde jegliche Behandlung der Affen eingestellt. „Es ist bekannt, dass die SI- und HI-Viren sich insbesondere in den CD4+-T-Zellen in der Darmschleimhaut vermehren und eine chronische Infektion etablieren“, erklärt Lutz Walter. „Der Antikörper verhindert das Einwandern dieser, für ein funktionstüchtiges Immunsystem unentbehrlichen, Immunzellen in die Darmschleimhaut. Eine weitere Ausbreitung der Viren wird dadurch effektiv unterbunden, und die Rhesusaffen können die Virusinfektion seit nunmehr zwei Jahren ohne weitere medikamentöse Behandlung kontrollieren.“ Nach dem Ende der Behandlung wurde die Viruslast und die Menge der CD4+-Immunzellen in den Tieren untersucht. Im Blut und Darmgewebe lag die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Die CD4+-T-Zellen waren dagegen in stabiler Zahl vorhanden, was für ein funktionierendes Immunsystem spricht.

Vom DPZ waren neben Lutz Walter noch Christian Roos und Angela Noll an der Studie beteiligt. Die drei Experten auf dem Gebiet der Primatengenetik untersuchten in der Studie die genetische Ausstattung der Rhesusaffen. Im Fokus standen dabei die MHC-Klasse-I-Gene sowie die Gene der Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR) Beide Genfamilien sind essentiell für ein funktionierendes Immunsystem sowie für die immunologische Individualität eines Organismus. „Wir haben die Gene hinsichtlich ihrer Allel-Zusammensetzung untersucht, da gewisse Genvarianten als vorteilhaft beziehungsweise nachteilig in der SIV-Infektion bekannt sind“, sagt Lutz Walter. „Wir wollten damit sichergehen, dass die Affen der Kontrollgruppe nicht zufällig eine ungünstigere genetische Ausstattung hatten als die Affen, die den wirksamen Antikörper erhielten.“ Dieses Teilergebnis ist wichtig, um das Resultat der Studie abzusichern.

Eine menschliche Variante des Antikörpers ist seit 2014 in den USA und in Europa als Medikament Vedolizumab erhältlich. Es wird bei Erwachsenen zur Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Ulcerative Colitis eingesetzt, bei denen die CD4+-T-Zellen auch eine wichtige Rolle spielen. Als nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler nun die neue Behandlungsstrategie in klinischen Studien mit HIV-Patienten testen. Eine klinische Phase-I-Studie ist dazu bereits in den USA angelaufen. Dabei soll überprüft werden, ob eine Kombination einer antiretroviralen Therapie mit dem Medikament Vedolizumab beim Menschen den gleichen Effekt zeigt. „Wir haben guten Grund zur Hoffnung, dass die Therapie im Menschen ganz ähnlich funktioniert“, sagt Lutz Walter. „Es wäre ein Durchbruch für die zukünftige Behandlung von HIV-Patienten.“

Neben den Wissenschaftlern der Emory University School of Medicine, des National Institutes of Health (NIH) und dem DPZ, waren noch Forscher des Centre for the AIDS Program of Research in Südafrika, des Georgia Institute of Technology College of Engineering, der John Hopkins School of Medicine, der University of Maryland School of Pharmacy sowie der University of Michigan an dem Projekt beteiligt.

Originalpublikation

Byrareddy, S.N. et al. (2016): Sustained virologic control in SIV+ macaques following short term ART and alpha4beta7-mAb treatment. Science, 355 (6309), 14. Oktober 2016

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Tel.: +49 551 3851-161
E-Mail: lwalter@dpz.eu

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Bildunterschriften

P1_Walter: Prof. Dr. Lutz Walter ist Leiter der Abteilung Primatengenetik am Deutschen Primatenzentrum und Co-Autor der Studie. Foto: Karin Tilch

P2_Rhesusmakaken: Rhesusaffen im Freigehege des Deutschen Primatenzentrums. Foto: Anton Säckl

P3_Behandlungsverlauf: Die Abbildung zeigt den Verlauf der Behandlung über einen Zeitraum von 50 Wochen. Die mit SIV infizierten Rhesusaffen (Phase I) erhielten ab der fünften Woche bis zur 18. Woche täglich ein antiretrovirales Medikament (rot, Phase II + III). Ab der neunten Woche wurde diese Behandlung mit einer spezifischen Antikörper-Therapie (anti-alpha4beta7-Antikörper, blau, Phase III) kombiniert, die regelmäßig im Abstand von drei Wochen wiederholt wurde. Eine Kontrollgruppe erhielt nur die antiretrovirale Therapie und einen irrelevanten Kontroll-Antikörper (IgG, blau, Phase III). Nach der 18. Woche wurde die antiretrovirale Therapie beendet und nur der Antikörper bis zur 32. Woche weiter verabreicht (Phase IV). Danach wurde jegliche Behandlung der Affen eingestellt (Phase V). Abbildung: Byrareddy, Science 2016

P4_Viruslast: Die Grafik zeigt die Menge an Viren in den mit dem spezifischen Antikörper behandelten Affen (blau, alpha4beta7) und den Kontrolltieren (rot, IgG). Gemessen wurde die Menge an viraler RNA im Blutplasma über den gesamten Zeitraum der Therapie. Ein deutlicher Unterschied ist ab der 18. Woche (Phase IV) zu erkennen. Während in den Kontrolltieren die Virenmenge nach Absetzen der antiretroviralen Therapie (Phase II+III) wieder ansteigt, bleibt die Viruslast in den mit dem anti-alpha4beta7-Antikörper behandelten Tieren weiterhin niedrig und sinkt schließlich unter die Nachweisgrenze (Phase V), die als gestrichelte Linie dargestellt ist. Abbildung: Byrareddy, Science 2016

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