Genom-Interaktion : Wie das “Lernen können” im Alter ausgeschaltet wird

Göttinger Neurowissenschaftler beschreiben erstmals, dass ein verändertes Zusammenspiel von Umwelt und Genom zum Verlust von Lernvermögen im Alter führt. Sie klären den Mechanismus auf und zeigen mögliche neue Wege zur Behandlung von Altersdemenz. Veröffentlicht in SCIENCE.

Geistig fit im hohen Alter, das ist ein besonderes Geschenk des Lebens. Alt- kanzler Helmut Schmidt (91) und Altpräsident Richard von Weizsäcker (90) sind- Beispiele dafür, dass „geistige Fitness“ bis ins hohe Alter möglich ist. Die meisten Menschen müssen sich mit zunehmendem Alter eher mit den Einschränkungen ihres Lernvermögens arrangieren. Alter ist auch der wichtigste Risikofaktor für Alzheimer. Dabei ist in den wenigsten Fällen eine vererbte Form von Alzheimer der Grund dafür, sondern die „erworbene“ Variante. Eine ursächliche Behandlung gibt es für beide Formen bislang nicht. Göttinger Neurowissenschaftler vom European Neuroscience Institut (ENI-G) zeigen jetzt neue Wege für eine mögliche Behandlung auf.

In ihrer neuesten Studie beschreibt das Forscherteam unter der Leitung von Dr. André Fischer erstmals, dass eine veränderte Umwelt-Genom-Interaktion zum Verlust von Lernvermögen im Alter führt, und sie klären den Mechanismus auf. Gefunden haben die Forscher eine Art Schalter für das „Lernen können“. Dieser ist schon zu Beginn der zweiten Lebenshälfte „dereguliert“ und damit quasi auf „Aus“ gestellt. Das Forscher- team ist davon überzeugt, damit einen Ansatzpunkt für eine in der Zukunft mögliche „Pille gegen Altersdemenz“ gefunden zu haben. Die Forschungsergebnisse der ENI- G-Forscher wurden am 7. Mai 2010 in dem international renommierten Wissen- schaftsmagazin SCIENCE veröffentlicht.

Erst ein moderner Forschungsansatz hat den Göttinger ENI-Forschern zu den jüngsten Erkenntnissen verholfen. Dieser berücksichtigt Erkenntnisse der so genann- ten „Epigenetik“. Danach beeinflussen vor allem Faktoren der Umwelt, ob und welche Gene des verfügbaren Erbguts „reguliert“, das heißt ein- oder aus-, runter- oder hoch- geschaltet, werden. Die vermittelnden Schaltstellen für diese „Umwelt-Genom- Interaktion“ liegen nicht in den Genen oder der Erbsubstanz selbst, sondern in der dreidimensionalen Verpackungsstruktur der Gene.

Vermittelt wird die molekulare Interaktion zwischen Umwelt und Genom (der Erbsub- stanz) von „Histonen“ oder „Histonproteinen“. Impulse aus der Umwelt bewirken an diesen Proteinen je nach Impuls unterschiedliche molekulare Veränderungen, so genannte „Modifikationen“. Ein solcher wichtiger epigenetischer Mechanismus ist die „Histonacetylierung“, wobei Acetyl-gruppen an bestimmte Stellen der Histone, ange- hängt werden. Genau diese „Histonacetylierung“ spielt in den aktuellen Forschungs- ergebnissen der Göttinger Neurowissenschaftler eine zentrale Rolle.

„Probanden“ der Studie waren Mäuse im Alter von 3 und 16 Monaten. Die Mäuse beider Altersstufen absolvierten die selben Tests zur Untersuchung von Gedächtnis und Lernfähigkeiten. Das besondere Interesse der Forscher galt dabei den Test- Ergebnissen der 16 Monate alten Mäusen. Sie sind das „Mausmodell“ für den altern- den Menschen im Alter um die 55 Jahre. Insgesamt zeigten die Tests: Alternde Mäuse zeigen in Gedächtnistests erste Anzeichen für einen Verlust von Lernfähigkeit.
In weiteren Untersuchungen konnten die Forscher zeigen, dass der Verlust von Lernfähigkeit bei alternden Mäusen gekoppelt ist mit einem nahezu kompletten Ausfall aller Gene, die beim Prozess „Lernen“ eine Rolle spielen. Untersucht wurde hierbei eine bestimmte Hirnregion, der Hippokampus. Dieser ist bei Nagern wie beim Mensch wesentlich für das Lernvermögen. Zudem ist der Hippokampus die Hirnregion, die bei der Alzheimerdemenz als erste geschädigt wird. Während junge Mäuse während des Lernens über 1.500 hippokampale Gene angeschaltet hatten, lag die Zahl bei den alternden Mäusen von 16 Monaten bei nahezu „Null“.

Was schaltet die Gene für „Lernen-können“ im Alter komplett ab? „Solexa“, ein neues Verfahren zur schnellen Sequenzierung ganzer Genome lieferte die Antwort. „Erstmals haben wir bewährte verhaltensbiologische Untersuchungstestverfahren zum Lernen mit modernen Verfahren der Genom-Sequenzierung kombiniert“, sagt Dr. An- dré Fischer. Mit Hilfe dieses Verfahrens gelang den Forschern nun der Blick auf Ver- änderungen an den Histonen und mögliche Unterschiede bei jungen und alternden Mäusen. Hier fanden sie den „Schalter“, der die Lern-Gene in der alternden Maus abschaltet: „H4K12“, das Histon 4, das normalerweise über eine Acetylierung an Posi- tion 12 verfügt, ist dereguliert. „Diese eine Veränderung hat bewirkt, dass keine Lern- Gene mehr aktiviert werden können. Unsere Forschungsergebnisse zeigen erstmals, dass es einen kausalen Zusammenhang zwischen epigenetischen Mechanismen und dem Verlust an Lernfähigkeit im Alter gibt“, sagt Dr. André Fischer.

Die neuen Erkenntnisse eröffnen einen Weg für Behandlungsmöglichkeiten: “Wenn wir einen solchen Schalter wie H4K12 kennen, können wir uns gezielt auf die Suche nach Substanzen machen, um ihn wieder anzuschalten”, sagt Dr. Fischer. In früheren Studien haben die ENI-Forscher dafür bereits Erkenntnisse gewonnen.

Danach lässt sich die Histonacytelierung auf künstliche Weise durch die Gabe von so genannten HDAC-Inhibitoren erreichen. Ein solche Substanz, die Suberolylanilid Hydroxamid Säure (SAHA), wird bereits in ähnlicher Funktion zur Behandlung bestimmter Krebsformen an Menschen eingesetzt.
Die neuen Erkenntnisse der Göttinger Neurowissenschaftler könnten vor allem be- deutsam werden für die Entwicklung von medikamentösen Behandlungsmöglichkei- ten, die auf die molekularen Ursachen von neuronalen und neurodegenerativen Er- krankungen des Alters zielen. Viele Arbeiten weltweit haben bestätigt, dass die Modifi- zierung von Histonacetylierung, z.B. durch HDAC Inhibitoren, eine gute Strategie zur Behandlung von Altersdemenz oder Alzheimer darstellt. „Um den Schritt in die Klinik zu tun und Menschen zu behandeln, fehlen uns noch spezifische, sehr gezielt ein- setzbare Wirkstoffe. Die derzeitigen HDAC-Inhibitoren sind unspezifisch und wirken nur grob in die richtige Richtung. Sie sind aber nicht geeignet, um die Acetylierung an nur einer bestimmten Position zu erreichen“, sagt Dr. Fischer.

„Krankheiten wie Alzheimer sind in der Regel multifaktoriell. Das heißt: in der Regel tragen eine ganze Reihe von genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren, wie z.B. das Alter, zur Krankheit bei. Alle Risikofaktoren auszuschalten ist schwierig“, sagt Dr. André Fischer: „Wir gehen davon aus, dass verschiedenste Risikofaktoren zur ähnlichen Veränderungen der Histoneacetylierung führen. Wir nennen das eine „epi- genetische Signatur“. Diese kann als so etwas wie das Nadelöhr von dementiellen Erkrankungen angesehen werden. Eine solche epigenetische Signatur stellt demnach ein sehr gutes Ziel für eine Behandlung dar. Unsere neuesten Forschungsergebnisse zeigen, dass eine veränderte H4K12-acetylierung die epigenetische Signatur des al- ternden Hippokampus ist.“ (UMG 06/2010)

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