Das Wissen um die molekularbiologischen Grundlagen von Krankheiten nimmt stetig zu. Moderne Analysetechniken wie beispielsweise die Gensequenzierung ermöglichen uns, die Biologie auf der Ebene der Zellen immer besser zu verstehen – sogar bis hin zu den Molekülen, aus denen die Zellen aufgebaut sind. Damit einher geht, dass sich auch unser Verständnis der molekularen Ursachen von Krebs in den vergangenen Jahren außerordentlich entwickelt hat. Krebs wird nicht länger als nur eine Krankheit, sondern als eine Anhäufung hunderter von Krankheiten gesehen. Jede einzelne hat einzigartige Charakteristika und ein spezifisches genetisches Profil.
Ziel der Entwicklungen ist es, für Patienten – vor allem für jene mit selteneren Krebsarten – zukünftig noch bessere zielgerichtete Behandlungsmöglichkeiten zu finden, also eine Therapie für den Patienten festzulegen, die möglichst optimal auf sein spezifisches Tumorprofil zugeschnitten ist.
Einen wichtigen Fortschritt für Patienten stellt die Krebsimmuntherapie in Aussicht. Für deren Entwicklung ist die hochmoderne Next-Generation-Sequencing Technologie von Nutzen. Sie ermöglicht es uns, Krebstreiber zu identifizieren und gezielt durch innovative Checkpoint-Inhibitoren zu blockieren.
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Atezolizumab – gezielte Immuntherapie zur Blockade des Liganden PD-L1
Atezolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der zur Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren gehört. Er richtet sich gezielt gegen das Protein Programmed Death Ligand 1 (PD-L1), das sowohl von Krebszellen als auch tumorinfiltrierenden Immunzellen produziert werden kann.(1) Die PD-L1-Expression ist ein wichtiger Mechanismus, mit dem sich verschiedene Krebsarten der normalen, körpereigenen Immunabwehr entziehen. Denn interagiert das Protein PD-L1 mit den auf der Oberfläche von T-Zellen befindlichen Rezeptoren B7.1 und PD-1 hat dies zur Folge, dass die T-Zellen – und somit die Abwehrreaktion unseres Immunsystems gegen den Krebs – ausgeschaltet werden. Atezolizumab wurde speziell entwickelt, um PD-L1 gezielt zu blockieren und so die Deaktivierung der T-Zellen durch Krebszellen bzw. tumorinfiltrierende Immunzellen zu verhindern. Die T-Zellen sind damit wieder in der Lage, die Krebszellen zu erkennen, anzugreifen und im günstigsten Fall auch zu zerstören. Als Vertreter einer neuen Generation von Checkpoint-Inhibitoren blockiert Atezolizumab die Interaktion von PD—L1 sowohl mit B7.1 als auch PD-1. Durch diese duale Blockade unterscheidet sich Atezolizumab von anderen Substanzen, die nur einen der beiden Signalwege blockieren. (2,3) Die duale Blockade mit Atezolizumab hat in den bisherigen klinischen Studien eine hohe Wirksamkeit gezeigt – bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.(4,5)
Atezolizumab – potentielle Therapieoption bei Krebsarten mit PD-L1-Hemmung
Atezolizumab ist eine potentielle Therapieoption bei allen Krebsarten, die das Immunsystem über den PD-L1-Signalweg hemmen. Entsprechend wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab aktuell im Rahmen eines umfassenden Studienprogramms bei verschiedenen Krebsarten iuntersucht. Mehr als zehn Phase-III-Studien bei Lungen-‚ Nieren-, Brust-, Haut- und Blasenkrebs Iaufen bereits oder sind in fortgeschrittener Planung.
In den laufenden klinischen Studien wird Atezolizumab nicht nur als Monotherapie, sondem auch in Kombination mit konventionellen Chemotherapien, zielgerichteten Therapien sowie anderen in der klinischen Entwicklung befindlichen Immuntherapeutika untersucht. ln den klinischen Studien wird ein immunhistochemischer (IHC) Test geprüft. Dieser misst mithilfe des diagnostischen Antikörpers SP142 die PD-L1-Expression auf Tumorzellen und infiltrierenden Immunzellen. Die bisherigen klinischen Studien belegen, dass auch Patienten von der Behandlung mit Atezolizumab profitieren, deren Tumoren keine PD-L1-Überexpression aufweisen. Gleichwohl scheint die Ansprechrate mit zunehmenden Anteil an PD-L1-expimierenden Zellen zu korrelieren.
Atezolizumab beim Blasenkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
Am weitesten fortgeschritten ist die klinische Entwicklung von Atezolizumab derzeit beim Blasen- und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom.
1.) Blasenkarzinom
Beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten Blasenkarzinom (Urothelkarzinom; mUC) wurde Atezolizumab im Rahmen der Phase-II-Studie lMvigor 210 untersucht. Es konnte unter anderem gezeigt werden,
dass bei 15% der Patienten, deren Erkrankung unter einer Erstbehandlung fortgeschritten war, die Tumoren unter der alleinigen Behandlung mit Atezolizumab schrumpften. Bei Patienten mit mittlerer bis hoher PD-L1-
Expression auf Tumor- oder tumorinfiltrierenden Immunzellen war der Anteil mit über einem Viertel noch höher. Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (medianes Follow-up: 11,7 Monate) hielt dieser Effekt bei 84% der Patienten weiter an.(4)
Auf dem diesjährigen amerikanischen Krebskongress (American Society cf Clinical Oncology, ASCO) wurde ein Update der Daten präsentiert, das zeigt, dass bei 71% der Patienten, die auf die Therapie
angesprochen hatten, dieses Ansprechen auch nach einem medianen Follow-up von 17,5 Monaten anhielt.(5) Darüber hinaus wurden auf dem ASCO erstmals Daten zu der Patientenkohorte 1 der IMvigor 210-Studie vorgestellt. Die Patienten dieser Kohorte hatten zuvor keine Chemotherapie erhalten und kamen für eine CispIatin-basierte Chemotherapie nicht in Frage. Das Ergebnis: 24% der Patienten sprachen auf die Erstlinienbehandlung mit Atezolizumab an.(6)
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2.) Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) wurde Atezolizumab unter anderem in der Phase-ll-Studie POPLAR untersucht. Im Rahmen dieser Studie wurden bereits vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC entweder mit Atezolizumab oder dem Chemotherapeutikum Docetaxel behandelt. Das Ergebnis der Studie: Patienten, die Atezolizumab erhielten, überlebten signifikant länger. (7,8) Ein auf dem diesjährigen ASCO präsentiertes Studienupdate bestätigt die Ergebnisse und zeigt, dass sich mit einem verlängerten Follow-up auch die mediane Ansprechdauer verbesserte.(9)
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In beiden genannten Studien erwies sich die Behandlung mit Atezolizumab als sicher und verträglich. In der Studie POPLAR konnte zudem gezeigt werden, dass unter der Behandlung mit dem lmmuntherapeutikum deutlich weniger schwere unerwünschte Ereignisse (Grad 3/4) auftraten als unter der Chemotherapie (4,7,8)
Auf Basis der bisherigen Studiendaten wurde Atezolizumab von der US-Zulassungsbehürde FDA sowohl beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs als auch beim fortgeschrittenen Blasenkrebs mit dem Status eines Therapiedurehbruchs [Breakthrough Therapy Designation) bewertet. Für letztere Indikation ist Atezolizumab in den USA seit Mai 2016 als erster Anti-PD-LI Antikörper überhaupt zugelassen.
Quellen
[1] Herbst RS et a|., Nature 2014; 515: 563-7
[2] Chen DS, Mellman I. Immunity 2013; 39: 1-10 Rev Cancer 2012; 12: 252-64
[3] Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252-64
[4] Rosenberg JE et al., Lancet 2016 (online)
[5] Dreicer R et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstract 4515 (Oral Presentation, ASCO 2016)
[6] Balar AV et al., J Cin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstract LBA4500 (Oral Presentation, ASCO 2016)
[7] Fehrenbacher L et al. ,Lancet 2016 (online)
[8] Vansteenkiste J et al., Ann Oncol 2015; 26 (SuppI. 6): Abstract LBA14
[9] Smith D et al., J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl.): Abstract 9028 (Oral Presentation, ASCO 2016)