TML-Studie zeigt: Chemotherapie des Kolorektalkarzinoms mit Angiogenesehemmer Bevacizumab ergänzen

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms wurde in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert. Heute ist in frühen Stadien sogar eine Heilung möglich. Bei der Therapie des Kolorektalkarzinoms sind der chirurgische Eingriff,  die Stahlentherapie und die Chemotherapie die tragenden Säulen. Im fortgeschrittenen Stadium, wenn sich also bereits Metastasen gebildet haben, stellt sich die Situation anders dar. Durch Streuung des Primärtumors ist die Behandlung deutlich erschwert und die Erfolgsaussichten sind geringer. Wird die bisherige Chemotherapie durch Angiogenesehemmer ergänzt, lassen sich bessere Zielwerte erreichen und  die Toxizität der Chemotherapeutika vermindern.

Sequenztherapie bewährt sich auch bei Chemotherapie des Kolorektalkarzinoms

Wie bei anderen Krebstypen bestehen die heutigen medikamentösen Strategien nicht in der Anwendung eines einzigen Medikaments. Bewährt hat sich die Sequenztherapie, bei der medikamentöse Kombinationen solange appliziert werden, bis es in den Krebszellen zu Resistenzen und der Bildung von neuen Tumoren und Metastasen kommt. Dabei stellt sich die Frage, welche Kombinationspartner besser zusammenpassen und wie sich die Toxizität von Chemotherapeutika reduzieren läßt. Aktuelle Studienergebnisse belegen: Wird die Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab gegeben, sind bis zu vier Therapielinien möglich. Die Aufeinanderfolge zweier Bevacizumab-Sequenzen ist möglich. Progressionsfreie Zeiten und die Zeit des Gesamtüberlebens bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom lassen sich so verlängern.

Erstlinientherpaie und Zweitlinientherapie – kontinuierlich Bevacizumab bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Was den neuen Therapieansatz, Bevacizumab bei metastasiertem Kolorektalkarzinom kontinuierlich in der Erst- und in der Zweitlinie zu geben, besonders auszeichnet, ist eine niedrige Toxizität bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit. Die Tatsache, dass der Anti-VEGF (vascular endothelial growth factor)-Antikörper Bevacizumab künftig kontinuierlich in beiden Therapielinien gegeben werden kann, basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie ML18147 [1]. Diese internationale multizentrische Studie („TML-Studie“) wurde auf dem Amerikanischen Krebskongress im Juni 2012 in Chicago erstmals vorgestellt und untersuchte randomisiert die Frage, ob das Gesamtüberleben der Patienten verlängert werden kann, wenn sie nicht nur in der Erstlinie bis zur Progression, sondern – bei Tumorprogredienz – fortgesetzt auch in der Zweitlinie mit Bevacizumab behandelt werden.

Insgesamt 820 Patienten nahmen an der Studie teil. Sie erhielten in der Erstlinie Bevacizumab, kombiniert mit einer 5-FU-basierten Standard-Chemotherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan. Wenn sie unter dieser Therapie progredient wurden, erfolgte die Randomisierung und die Chemotherapie wurde geändert. Patienten, die in der Erstlinie Oxaliplatin-basiert behandelt worden waren, erhielten in der Zweitlinie eine Irinotecan-basierte Therapie und umgekehrt. Bei der Hälfte der Patienten wurde die Bevacizumab-Gabe kontinuierlich auch in der Zweitlinie fortgesetzt (2,5 mg/kg/Woche), die andere Hälfte erhielt kein Bevacizumab mehr. Das Studienprotokoll sah wiederum die Behandlung bis zur Krankheitsprogression vor. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung.

Gesamtüberleben bei metastasiertem Kolorektalkarzinom signifikant verlängert

Die Studie war klar positiv. Denn unter der in der Zweitlinie fortgesetzten Bevacizumab-Gabe konnte das Gesamtüberleben der Patienten signifikant um 1,4 Monate verlängert werden (auf 11,2 Monate ab dem Zeitpunkt der Randomisierung versus 9,8 Monate, wenn in der Zweitlinie nur chemotherapiert wurde; p = 0,0062; HR = 0,81; 95 %-Konfidenz-Intervall 0,69-0,94). Auch das mediane progressionsfreie Überleben wurde signifikant verlängert (auf 5,7 Monate versus 4,1 Monate unter der Chemotherapie; 
p < 0,0001; HR = 0,68; 95 %-Konfidenz-Intervall 0,59-0,78). Die Krankheitskontrollrate unter der fortgesetzten Bevacizumab-Gabe betrug 68% und war damit ebenfalls signifikant höher als in der Vergleichsgruppe ohne Bevacizumab (54 %; p < 0,0001).

Der Überlebensvorteil zeigte sich in allen Subgruppen und war damit unabhängig vom Alter (<65 und >65 Jahre), unabhängig vom Allgemeinzustand (ECOG 0 und >1), unabhängig von der Zahl der mit Metastasen befallenen Organe, unabhängig vom KRAS-Status und unabhängig davon, ob in der Erstlinie eine Oxaliplatin- oder eine Irinotecan-basierte Therapie vorausgegangen war [2-4].

Bevacizumab-Therapie erhöht Nebenwirkungsrate nicht

Die Nebenwirkungsrate wurde durch das Fortführen der Bevacizumab-Therapie über die erste Progression hinaus nicht erhöht. Das Nebenwirkungsprofil von Bevacizumab plus Chemotherapie war konsistent und entsprach den bekannten Daten. Es zeigte sich, dass Bevacizumab auch bei fortgesetzter Gabe gut vertragen wird – ein ganz entscheidender Punkt, denn ein akzeptables Nebenwirkungsprofil ist eine wichtige Voraussetzung für eine gute Lebensqualität der Patienten unter der Therapie.

Längere Therapie bei metastasiertem Kolorektalkarzinom durch veränderten Therapiealgorithmus

Damit steht für mCRC-Patienten jetzt eine neue Therapieoption zur Verfügung. In der ML18147-Studie konnten mehr als zwei Drittel der Patienten im Anschluss an die Studie einer weiteren Therapie zugeführt werden – was nicht zuletzt auch ein Zeichen für die gute Verträglichkeit der fortgesetzten Bevacizumab-Gabe ist. Die meisten Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren aus der TML-Studie erhielten im weiteren Therapieverlauf einen EGFR-Antikörper [5]. Für die Viertlinie könnte demnächst Regorafenib zur Verfügung stehen. Durch diese neuen Therapieoptionen ist der Arzt in der Lage, seinen Patienten länger eine wirksame Therapie anzubieten.

Fazit

Bevacizumab, nicht nur in der Erstlinie bis zur Progression, sondern bei Tumorprogredienz fortgesetzt auch in der Zweitlinie gegeben, verlängert das Gesamtüberleben von Patienten mit mCRC und erweitert den Therapiealgorithmus um eine Therapieoption mit Bevacizumab.

Quellen:

  1. Bennouna J et al., Lancet Oncol. 2013; 14(1): 29-37
  2. Vieitez de Prado JM et al., ESMO 2012, Abstract 565P
  3. Bouche O et al., ESMO 2012, Abstract 559P
  4. Österlund P et al., ESMO 2012, Abstract 571P
  5. Arnold D et al., J Clin Oncol 2012, 30 (Suppl); Abstract CRA3503
  6. Pressegespräch: Avastin® beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) –
    Therapie über die erste Tumorprogression hinaus; 17. Januar 2013

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