Das Virus blockiert das zelluläre Enzym SAMHD1, das durch seine Aktivität die Bereitstellung von Nukleotiden reguliert. Normalerweise wird die Zelle so vor Infektionserregern geschützt und eine geregelte Genom-Vervielfältigung (Replikation) und -Reparatur sichergestellt. Dies verhindert auch die Entstehung von Tumoren. Die gewonnenen Erkenntnisse liefern wichtige Grundlagen für neuartige Therapien gegen DNA-Viren und Krebs.
Für humanes CMV und seinen Verwandten in der Maus konnten die Forscher zeigen, dass das Virus für ein Protein kodiert, die sogenannte Kinase, die SAMHD1 modifiziert und dadurch inaktiviert. „In infizierten Mäusen, die genetisch so manipuliert wurden, dass sie kein SAMHD1 exprimieren, konnten wir eine stark gesteigerte Virusreplikation feststellen“, erklärt Janina Deutschmann, Doktorandin im Labor von Prof. Gramberg und Erstautorin der Mausstudie. „Der Effekt war sogar noch ausgeprägter, wenn die Viren nicht mehr über ihre Kinase M97 verfügten, um SAMHD1 zu inaktivieren“, führt sie weiter aus. Komplementär hierzu untersuchte Dr. Ramona Businger, Erstautorin der zweiten Studie aus dem Labor von Prof. Schindler, Effekte im humanen System. „In primären humanen Immunzellen war nach Infektion mit CMV eine drastische Zunahme der SAMHD1-Phosphorylierung nachweisbar. Diese konnten wir in direkten Zusammenhang mit der Aktivität der viralen Kinase pUL97 bringen“, so Dr. Businger.
Es gibt jedoch auch Unterschiede zwischen Mensch und Maus. Während murines CMV SAMHD1 ausschließlich mittels der Kinase M97 ausschaltet, nimmt sein humaner Vertreter auch die Produktion von SAMHD1 ins Visier. Dies verdeutlicht, wie wichtig dieser Faktor für die Virusvermehrung ist. Zudem ist bekannt, dass auch andere Viren, und vermutlich auch Tumorzellen, SAMHD1 für eine effiziente Vermehrung inaktivieren müssen. Darauf aufbauend wollen die Forscher nun gemeinsam Lösungsansätze entwickeln, mit denen akute virale Infektionserreger sowie eventuell Tumorerkrankungen bekämpft werden können.
Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Institut für Medizinische Virologie und Epidemiologie der Viruskrankheiten
Prof. Dr. Michael Schindler
Elfriede-Aulhorn-Straße 6, 72076 Tübingen
Tel.: 07071 29-87459
E-Mail: michael.schindler@med.uni-tuebingen.de
Originalpublikation:
Businger et al., Human cytomegalovirus overcomes SAMHD1 restriction in macrophages via pUL97, http://www.nature.com/articles/s41564-019-0557-8
DOI: 10.1038/s41564-019-0557-8
Deutschmann et al., A viral kinase counteracts in vivo restriction of murine cytomegalovirus by SAMHD1, http://www.nature.com/articles/s41564-019-0529-z
DOI: 10.1038/s41564-019-0529-z