Genetische Krankheiten verschieben Grenzen im Genom

Das menschliche Genom umfasst etwa 20.000 Gene. Nach Schätzungen sind ungefähr 40 Prozent unseres Genoms allein für die Regulation der Gene erforderlich. Es ist aber noch weitgehend unklar, wie sichergestellt wird, welche Regulatoren welche Gene beeinflussen beziehungsweise nicht beeinflussen. Innerhalb einer funktionellen Untereinheit des Genoms, einer TAD, beschränken Regulatoren ihre Aktivität auf „ihre“ TAD, umgekehrt werden Gene in benachbarten TADs von dieser Aktivität abgeschirmt. Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik (MPIMG) haben nun gezeigt, dass Veränderungen insbesondere der äußeren Grenzen der TADs zu erheblichen Störungen bei der Regulation der Gene und damit zu Krankheiten führen können. Verantwortlich dafür sind demnach nicht nur Veränderungen an kodierenden Genen selbst, sondern aufgrund der übergeordneten dreidimensionalen Struktur des Genoms auch Veränderungen in weit von den jeweiligen Genen entfernt liegenden nicht-kodierenden Regionen.

Die Forscher um Prof. Dr. Stefan Mundlos, Direktor des Instituts für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité, konzentrierten sich bei ihren Untersuchungen auf drei seltene genetische Erkrankungen, bei denen Fehlbildungen von Knochen in Händen und Füßen auftreten. Als Ursache gelten strukturelle Veränderungen des Genoms. „Die Suche nach diesen Veränderungen gehört zum diagnostischen Standard bei der Abklärung genetischer Erkrankungen. Oft bleibt dennoch unklar, ob sie tatsächlich die Ursache sind“, erklärt Prof. Mundlos. „Wir gehen nun davon aus, dass auch die Umgebung eines Gens – und zwar über eine Entfernung von bis zu mehreren Millionen Basen hinweg – einen starken Einfluss auf die ordnungsgemäße Funktion des Gens besitzt.“ Bislang hat man angenommen, dass Fehlfunktionen eines Gens entweder in Veränderungen des Gens selbst oder in den Steuerungsfaktoren begründet sein müssen, die die Aktivität des Gens regulieren.

Die aktuellen Forschungsergebnisse sind Grundlage für ein neues Verständnis darüber, welche Mechanismen zu genetisch bedingten Erkrankungen führen. Durch strukturelle Veränderungen können Abgrenzungen, die wie abschirmende Mauern wirken, zwischen funktionellen Einheiten des Genoms entfallen oder an eine andere Stelle versetzt werden. Dadurch verändert sich die Zusammensetzung der TAD und auf einmal können Elemente miteinander agieren, die zuvor streng voneinander getrennt waren. In der Folge werden Gene falsch reguliert, was beispielsweise die untersuchten Fehlbildungen verursacht.

*Darío G. Lupiáñez, Katerina Kraft, Verena Heinrich, Peter Krawitz, Francesco Brancati, Eva Klopocki, Denise Horn, Hülya Kayserili, John M. Opitz, Renata Laxova, Fernando Santos-Simarro, Brigitte Gilbert-Dussardier, Lars Wittler, Marina Borschiwer, Stefan A. Haas, Marco Osterwalder, Martin Franke, Bernd Timmermann, Jochen Hecht, Malte Spielmann, Axel Visel, Stefan Mundlos. Disruptions of Topological Chromatin Domains Cause Pathogenic Rewiring of Gene-Enhancer Interactions. Cell. Mai 2015. doi:10.1016/j.cell.2015.04.004.

Kontakt:
Prof. Dr. Stefan Mundlos
Direktor des Instituts für Medizinische Genetik und Humangenetik
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 569 122
E-Mail: stefan.mundlos@charite.de

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