Dem Timothy-Syndrom auf der Spur

Ionenkanäle sind Membranproteine, über die Kalium, Natrium und Calcium geleitet werden. Sie steuern elektrische Signale im Nervensystem, verursachen die Freisetzung von Neurotransmittern und sind für das Schlagen des Herzens und die Bewegung der Skelettmuskulatur verantwortlich. Zu den Ionenkanälen gehören die spannungsgesteuerten Calciumkanäle, die sich bei Veränderungen der Membranspannung öffnen und schließen. Diese Öffnungs- und Schließmechanismen der Membranporen sind bislang weitgehend unerforscht. Bekannt ist aber, dass Mutationen die Mechanismen empfindlich stören können und infolge dessen sogenannte „Kanalerkrankungen“ entstehen.

Lebensbedrohliche Erkrankung

Eine davon ist das lebensbedrohende Timothy-Syndrom, dem zwei Mutationen (G402S und G406R) im spannungsabhängigen Calciumkanal Cav1.2 zugrunde liegen. Dabei verursacht der Austausch der Aminosäuren in der Kanalpore neurologische Störungen, Autismus, schwere Herzrhythmusstörungen sowie Fehlbildungen, u.a. im Kieferbereich. „Durch die Punktmutationen bleiben die Kanäle länger offen und die Zellen werden mit Calcium förmlich überflutet, was letztendlich zu den vielfältigen Störungen führt“, erklärt Steffen Hering, Vorstand des Departments für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien.

Destabilisierung der geschlossenen Pore

Katrin Depil und Anna Stary-Weinzinger, wissenschaftliche Mitarbeiterinnen des Departments, forschen schwerpunktmäßig zu spannungsgesteuerten Calciumkanälen. In der Fachzeitschrift „Journal of Biological Chemistry“ beschreiben sie mit weiteren AutorInnen, dass die Timothy-Mutation in einem stark konservierten Strukturmotiv in der Kanalpore auftritt, welches aus kleinen Aminosäuren besteht – Glycinen (G) und Alaninen (A), das „G/A/G/A-Motiv“. Der Einbau größerer Aminosäuren, deren Seitenketten nicht wasserlöslich sind, beeinflusste die Kanalöffnungen am stärksten. „Wir gehen davon aus, dass die kleinen Aminosäuren des G/A/G/A-Motivs essenziell für das Abdichten des Kanals sind, während Aminosäuren mit größeren fettlöslichen Seitenketten das Schließen des Kanals behindern. Die Timothy-Mutation führt zu einer Destabilisierung der geschlossenen Pore, weshalb der Kanal sich leichter öffnen lässt“, sagt Anna Stary-Weinzinger.

Durch systematische Mutations- und Korrelationsanalysen in spezifischen Regionen der Pore von Calciumkanälen konnte Katrin Depil bereits in ihrer laufenden Dissertation Eigenschaften von Aminosäureseitenketten bestimmen, für die das Öffnen und Schließen der Kanalpore wichtig ist. „Durch Untersuchung weiterer Interaktionen in der Porenregion möchten wir unsere Homologie-Modelle verfeinern und in absehbarer Zukunft die molekularen Ursachen der Timothy-Erkrankung sowie weiterer Kanalerkrankungen an Calciumkanälen noch besser verstehen“, erörtert Katrin Depil den gegenwärtigen Stand der Forschung.

Publikation
Depil K, Beyl S, Stary-Weinzinger A, Hohaus A, Timin E, Hering S. Timothy mutation disrupts link between activation and inactivation in CaV1.2. In: Journal of Biological Chemistry. Jun 17, 2011 (online ahead of print).
DOI: 10.1074/jbc.M111.255273
Abstract

Wissenschaftlicher Kontakt
Univ.-Prof. Dr. Steffen Hering
Leiter des Departments für Pharmakologie und Toxikologie
Universität Wien
1090 Wien, Althanstraße 14
T +43-1-4277-553 10

Rückfragehinweis
Mag. Alexander Dworzak
Öffentlichkeitsarbeit
Universität Wien
T +43-1-4277-175 31
M +43-664-602 77-175 31

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