Antikoagulation mit einem nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulans (NOAK) bei Risikopatienten in zugelassenen Indikationen wirksam und sicher

Die Antikoagulation bei Patienten mit hohem thrombo-embolischem Risiko und Komorbiditäten stellt in der klinischen Praxis eine große Herausforderung dar. Insbesondere Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) weisen neben einem höheren Alter häufig Begleiterkrankungen wie Niereninsuffizienz, Bluthochdruck oder eine koronare Herzerkrankung (KHK) auf, durch die sich das Risiko für thromboembolische Ereignisse deutlich erhöht.(1) Der Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) verfügt über eine umfangreiche und konsistente Datenbasis, die aus klinischen Studien sowie Studien aus dem Praxisalltag (Real-World-Evidenz) gewonnen wurde und Patienten in verschiedenen Risikokonstellationen einschließt.

10 Jahre Erfahrung mit Rivaroxaban

Antikoagulation mit Rivaroxaban (Xarelto^R) auch bei Risikopatienten in zugelassenen Indikationen wirksam und sicher

• Auch für Patienten mit Begleiterkrankungen und in besonderen Risikokonstellationen hat Rivaroxaban in der Schlaganfall-Prophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern ein konsistentes Nutzen-Risiko-Profil.(1,2,3)
• Patienten mit Krebs-assoziierter Thrombose können von Rivaroxaban zur Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien profitieren.(4,5)
• Die Anwendungsmöglichkeiten von Rivaroxaban werden in einem umfassenden Studienprogramm im Bereich Schlaganfall-Prophylaxe(2), Prophylaxe der venösen Thromboembolie(6) und zur vaskulären Protektion untersucht.(7)

Die Antikoagulation bei Patienten mit hohem thrombo-embolischem Risiko und Komorbiditäten stellt in der klinischen Praxis eine große Herausforderung dar. Insbesondere Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) weisen neben einem höheren Alter häufig Begleiterkrankungen wie Niereninsuffizienz, Bluthochdruck oder eine koronare Herzerkrankung (KHK) auf, durch die sich das Risiko für thromboembolische Ereignisse deutlich erhöht.(1) Der Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) verfügt über eine umfangreiche und konsistente Datenbasis, die aus klinischen Studien sowie Studien aus dem Praxisalltag (Real-World-Evidenz) gewonnen wurde und Patienten in verschiedenen Risikokonstellationen einschließt.

Beispielgebend ist XANTUS pooled, die größte prospektive, einarmige, nicht-interventionelle, offene Phase-IV-Kohortenstudie zu einem nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulans (NOAK) unter Praxisbedingungen,(3) deren Ergebnisse das Sicherheitsprofil von Rivaroxaban bei Patienten mit nvVHF untermauern. Überzeugende Ergebnisse liegen auch für eine andere wichtige Risikogruppe vor: Patienten mit Krebs-assoziierter Thrombose (CAT). Diese können nach den aktuellen Ergebnissen der SELECT-D-Studie von Rivaroxaban profitieren.(5) Darüber hinaus wird Rivaroxaban in einem umfangreichen Studienprogramm im Bereich vaskulärer Protektion bei Patienten mit verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen geprüft – mit bislang vielversprechenden Ergebnissen.(7,8,9)

Prospektive Daten aus dem Praxisalltag zur Schlaganfall-Prophylaxe bei nvVHF

Zur Anwendung von Rivaroxaban bei nvVHF liegen umfangreiche Daten aus dem Praxisalltag vor.(3) Die Ergebnisse erweisen sich dabei als konsistent mit der Phase-III-Zulassungsstudie ROCKET AF.(2) Eine Sonderstellung unter den NOAK nimmt das globale Studienprogramm XANTUS pooled zur Schlaganfallprophylaxe bei nvVHF ein; dort wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban prospektiv in drei multizentrischen, einarmigen, nicht-interventionellen, offenen Studien an mehr als 11.000 Patienten aus 47 Ländern untersucht. XANTUS pooled (3) gibt erneut einen Hinweis auf die bereits in ROCKET AF(2) beobachtete gute Wirksamkeit in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SE) (1,0 %/Jahr in XANTUS pooled bzw. 2,1 %/Jahr in ROCKET AF). Die beobachteten Raten an schweren Blutungen (1,7 %/Jahr in XANTUS pooled bzw. 3,6 %/Jahr in ROCKET AF) und intrakraniellen Blutungen (0,4 %/Jahr in XANTUS pooled bzw. 0,5 %/Jahr in ROCKET AF) waren gering.  Gastrontestinale Blutungen wurden in XANTUS pooled mit nur 0,7 %/Jahr beobachtet (2,0 %/Jahr in ROCKET AF).(2,3)

Herausforderung Niereninsuffizienz

Etwa jeder dritte Patient mit Vorhofflimmern (VHF) ist gleichzeitig von einer chronischen Nierenerkrankung betroffen.(10) „Diese erhöht das Risiko für Schlaganfälle und Blutungen bei VHF zusätzlich“, unterstreicht Dr. Gunther Claus, Melsungen.(11) „Daten aus kontrollierten sowie nicht-interventionellen Studien zeigen, dass Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban auch bei nvVHF-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erhalten bleiben“, konstatiert Claus. So weisen aktuelle Ergebnisse einer retrospektiven US-amerikanischen Datenbankanalyse (n=9.769) der Mayo-Klinik auf Vorteile von Rivaroxaban im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin in Bezug auf die Nierenfunktion hin. Diese klinisch vorteilhafte Eigenschaft traf nur auf Rivaroxaban zu als einzigem der drei untersuchten NOAK (Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban). Die Nierenfunktion wurde dabei unter anderem anhand der folgenden drei Parameter bewertet: ≥30 % Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR], Verdopplung des Serum-Kreatinins und akute Nierenschädigung.(12) Eine weitere Analyse der Mayo-Klinik prüfte die Auswirkungen einer potenziellen Unterdosierung auf Wirksamkeit und Sicherheit, wenn NOAK in reduzierter Dosis ohne renale Indikation eingesetzt werden. Hier wies Rivaroxaban in einer Tagesdosis von 15 mg ein konsistentes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil hinsichtlich der Ergebnisse aus der ROCKET AF-Studie auf.(13) Als klinisch relevant und bemerkenswert sind zudem die Daten einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit nachlassender Nierenfunktion in ROCKET AF einzustufen: Diese Analyse gibt Hinweise darauf, dass die mittlere Abnahme der Nierenfunktion unter Rivaroxaban geringer ausfällt als unter Warfarin (3,5 ml/min vs. 4,3 ml/min; p<0,0001).(14)

Mehr Sicherheit für nvVHF-Patienten mit perkutaner Koronarintervention

Patienten mit nvVHF, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation zu unterziehen hatten, weisen ein erhöhtes Risiko für Stentthrombosen auf. In der dreiarmigen randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Sicherheitsstudie PIONEER AF-PCI zeigte Rivaroxaban in zwei Regimen bei einem solchen Kollektiv ein besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zu einer Tripletherapie mit einem VKA. Die im gleichen Verhältnis randomisierten Patienten (n=2.124) erhielten nach PCI entweder einmal täglich 15 mg Rivaroxaban plus einen P2Y12-Antagonisten über 12 Monate (Gruppe 1) oder zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban plus duale Antiplättchentherapie (DAPT) (Gruppe 2) für 1, 6 oder 12 Monate oder einen VKA plus DAPT für 1, 6 oder 12 Monate (Gruppe 3).

Dabei traten deutliche Differenzen im Sicherheitsprofil zu Tage. Der primäre Sicherheitsendpunkt – TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) klinisch relevante Blutungen – trat in beiden Rivaroxaban-Regimen signifikant seltener auf als im VKA-Arm (Gruppe 1 vs. 3: Hazard Ratio [HR] 0,59, 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,47-0,76; Gruppe 2 vs. 3: HR 0,63, 95 % KI 0,50-0,80; jeweils p<0,001).(15) Die Wirksamkeit wurde explorativ untersucht und die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Überlegenheit oder Nicht-Unterlegenheit der Wirksamkeit nachzuweisen.

Eine Post-hoc-Analyse von PIONEER AF-PCI ermittelte die Gesamtsterblichkeit oder Häufigkeit erneuter Hospitalisierung aufgrund von kardiovaskulären Ereignissen oder Blutungen. Die Ergebnisse liefern Hinweise, dass beide Ergebnisse in den Rivaroxaban-Regimen seltener auftreten als im VKA-Arm.(16) Eine weitere Post-hoc-Analyse aus PIONEER AF- PCI liefert Hinweise, dass die Rivaroxaban-Regime nicht nur das erste Blutungsereignis reduzierten, sondern die Inzidenz aller, einschließlich multipler Blutungen.(17) Einen interessanten Hinweis gibt  eine US-amerikanische Kosten-Analyse: Die gesamten Rehospitalisierungskosten (aufgrund von Blutungen und kardiovaskulären Ereignissen) fallen in beiden Rivaroxaban-Gruppen im Vergleich zum Arm mit VKA plus DAPT trotz höherer Medikamentenkosten geringer aus.(18)

Rivaroxaban als Option bei Krebs-assoziierten Thrombosen

Eine im klinischen Alltag bedeutsame Risikopopulation stellen Patienten mit CAT dar. Dabei handelt es sich um ein erhöhtes Auftreten von venösen Thromboembolien, eine häufige Komplikation bei Patienten mit Malignomen, die mit einer Verschlechterung der Prognose assoziiert ist.(19,20) „CAT-Patienten unter Antikoagulationstherapie weisen – verglichen mit Nicht-Tumorpatienten – sowohl ein erhöhtes Risiko für Rezidive venöser Thromboembolien (VTE) als auch für Blutungen auf“, so Prof. Dr. Hanno Riess, Berlin.(21) Dies stellt eine bekannte Herausforderung in der CAT-Behandlung dar.(22) In mehreren internationalen Leitlinien wird für die ersten sechs Monate einer therapeutischen Antikoagulation die Gabe von niedermolekularem Heparin (NMH) empfohlen, die jedoch mit verschiedenen Nachteilen einhergeht.(23,24,25,26) „Daher besteht Bedarf für eine Optimierung der VTE-Therapie bei Krebspatienten“, betont Riess. „In dieser Hinsicht können NOAK eine interessante Alternative für die akute und langfristige Behandlung von CAT bieten.“

Für die CAT-Therapie mit Rivaroxaban weisen gepoolte Daten aus den randomisierten kontrollierten Studien EINSTEIN DVT und EINSTEIN PE darauf hin, dass CAT-Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (Diagnose und/oder Therapie eines Malignoms innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn) unter Rivaroxaban (20 mg) ein niedrigeres VTE-Rezidivrisiko (HR 0,43; 95 % KI 0,19-0,99) sowie ein geringeres Risiko für schwere Blutungen (sekundärer Endpunkt; HR 0,42; 95 % KI 0,18-0,99) aufweisen. Auf der anderen Seite fällt die Inzidenz schwerer und nicht-schwerer klinisch relevanter Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) nicht signifikant unterschiedlich zu VKA aus.(4) Ergebnisse aus einer Reihe von nicht-interventionellen Studien und Registerdatenanalysen bei CAT-Patienten weisen ebenfalls auf ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil von Rivaroxaban unter Praxisbedingungen hin.(27,28,29,30)

Die aktuellsten Daten zu Rivaroxaban bei CAT stammen aus der prospektiven, randomisierten, offenen multizentrischen Pilotstudie SELECT D, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban erstmals im Vergleich mit Dalteparin bei jeweils 203 Patienten mit aktiver Krebserkrankung und symptomatischer tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie (LE) untersucht wurden. Die VTE-Rezidivraten nach sechs Monaten (primärer Endpunkt) waren unter Rivaroxaban sehr niedrig (4 % vs. 11 % mit Dalteparin; HR 0,43; 95 % KI 0,19-0,99) bei vergleichbaren Raten schwerer Blutungen (6 % vs. 4 %; HR 1,83; 95 % KI 0,68-4,96).(5) „Die vorliegenden Studiendaten deuten darauf hin, dass Rivaroxaban bei Patienten mit CAT vergleichbar wirksam und sicher sein kann wie Dalteparin“, so das Fazit von Riess.

Studienprogramm zu Rivaroxaban weltweit führend

Rivaroxaban ist unter den NOAK  führend hinsichtlich der Anzahl Studien, der daran teilnehmenden Patienten und der zugelassenen Indikationen. „Die Anwendungs-möglichkeiten von Rivaroxaban werden im Rahmen eines wegweisenden Studienprogramms kontinuierlich untersucht und erweitert werden“, sagt Dr. Markus Mundhenke, Medizinischer Leiter des Bereichs Herz-Kreislauf/Hämatologie bei Bayer Vital. Dazu zählen prospektive Studien zu relevanten klinischen Fragestellungen bzw. bei bestimmten Risikogruppen in den Bereichen Schlaganfall-Prophylaxe, venöse Thromboembolien und zur vaskulären Protektion.

Ein wegweisendes Beispiel ist das CALLISTO-Forschungsprogramm zur Antikoagulation bei CAT. Es hat zum Ziel, klinisch relevante Fragestellungen zur Thromboembolie-Prophylaxe mit Rivaroxaban bei Tumorpatienten zu beantworten und dadurch die Versorgung in der Onkologie zu verbessern.(6)

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt im Bereich der vaskulären Protektion von (kardio-)vaskulären Ereignissen im arteriellen Gefäßsystem bei systemischer Arterio-sklerose. Dort wird Rivaroxaban in verschiedenen klinischen Anwendungsbereichen getestet, zum Beispiel bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) in COMPASS7 und VOYAGER PAD(8) sowie bei Patienten mit KHK und Herzinsuffizienz (HI) in COMMANDER HF(9).

Die dreiarmige, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Multicenterstudie COMPASS8 hat Patienten (n=27.395) mit KHK und/oder pAVK Rivaroxaban in der vaskulären Dosierung von 2,5 mg 2 x täglich in Kombination mit ASS 100 mg zur Prävention schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskuläre Sterblichkeit, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, MACE) untersucht. Die Studie wurde aufgrund der Überlegenheit dieses Behandlungsarms versus der einmal täglichen Gabe von ASS 100 mg nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 23 Monaten vorzeitig beendet, da der primäre Endpunkt an schweren kardialen Ereignissen die vordefinierten Kriterien für eine Überlegenheit von Rivaroxaban erreicht hatte. Zusätzlich wurde auch eine Dosierung von 2 x täglich 5 mg Rivaroxaban geprüft, aber der Unterschied hinsichtlich des primären Endpunktes erreichte bei diesem Behandlungsschema keine statistische Signifikanz.(7) Die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Multicenterstudie COMMANDER HF(9) prüft Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban (2,5 mg 2 x tägl.) zur Reduktion des Risikos schwerer kardialer Ereignisse bei Patienten mit sympto-matischer Herzinsuffizienz (HI) und klinisch bedeutsamer KHK. Die Untersuchung lief über einen Zeitraum von 6-30 Monaten. In die 2013 begonnene Studie wurden 5.000 Patienten eingeschlossen, die wegen einer Verschlechterung ihrer HI hospitalisiert worden waren.(9)

Aufgrund der ersten vielversprechenden Ergebnisse werden vaskuläre Dosierungen von Rivaroxaban zur Prävention arterieller Thrombosen bei Hochrisikopatienten in weiteren laufenden und künftigen Studien geprüft.

Quellen:

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31. Workshop „Xarelto im Fokus – Sichere Therapiestrategien und aktuelle Entwicklungen, 16.05.2018, Veranstalter Bayer Vital GmbH

js (2018-0148) – PP-XAR-DE-0192-1

Foto: Prof. Dr. Hanno Riess, Berlin und Dr. Gunther Claus, Melsungen (v.l. / Quelle: MEDIZIN ASPEKTE  Joachim Wolff)