Die Verhütung von Übelkeit und Erbrechen bei onkologischen Patienten stellt einen wichtigen Beitrag zu deren Lebensqualität dar. Nach wie vor fürchten sich Tumorpatienten besonders vor diesen Nebenwirkungen der Therapie. In einem interdisziplinären Symposium diskutierten Experten aus unterschiedlichen onkologischen Fachdisziplinen die gemeinsamen antiemetischen Strategien, die auf evidenzbasierten Leitlinien beruhen und zudem fachspezi- fische Besonderheiten berücksichtigen. Palonosetron ist ein moderner 5-HT3- Rezeptorantagonist (5-HT3-RA), der in den aktuellen Leitlinien eine Sonderstellung innerhalb seiner Substanzklasse einnimmt. Diese wurde in einem Satellitensymposium während des Deutschen Krebskongresses vom 22. bis 25. Februar in Berlin näher beleuchtet.
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Supportivtherapie ist die Königsdisziplin in der Onkologie
Als „Königsdisziplin der Onkologie“ bezeichnete der Vorsitzende des Symposiums, Dr. Friedrich Overkamp, die Supportivtherapie. Denn ohne eine adäquate Supportivtherapie seien moderne onkologische Therapien gar nicht durchführbar. Große Fortschritte sind besonders auf dem Gebiet der Antiemese zu verzeichnen. „Doch obwohl es moderne Antiemetika und Leitlinien gibt, werden diese in der Praxis leider oft nicht ein- oder umgesetzt“, bemängelte der Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie aus Recklin- ghausen. Er begrüßte, dass sich im Symposium Ärzte aus verschiedenen onkologischen Disziplinen zum Thema Übelkeit und Erbrechen unter Tumortherapie äußerten, wies aber gleichzeitig darauf hin, dass das Prinzip und das Handwerkszeug in allen Fachbereichen gleich sei und dass man auch den gleichen Leitlinien folge. Doch auch auf spezielle Prob- lemstellungen innerhalb der zahlreichen onkologischen Krankheitsbilder müsse eingegangen werden und die Leitlinien dann eben entsprechend angepasst werden.
Moderne antiemetische Strategien: Leitlinien basiert und individuell angepasst
Durch eine an den Leitlinien orientierte antiemetische Prophylaxe könnten Übelkeit und Erbrechen bei den meisten Chemotherapie-Patienten vermieden werden. Wie PD Dr. Karin Jordan, Halle/Saale betonte, wird das emetogene Risiko von Chemotherapien jedoch häufig unterschätzt. Dies gelte insbesondere bei oralen Zytostatika wie z.B. Procarbazin oder Temozolomid, deren Verwendung unbedingt eine antiemetische Therapie erfordere, was aber häufig nicht der Fall sei.
Der Stützpfeiler der modernen Antiemese sind die 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA). Weitere wichtige Antiemetika sind die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) und Glukokortikoide (GK). Andere Substanzen wie Neuroleptika oder Antidepressiva spielen zwar als Antiemetika keine große Rolle, sie können aber durchaus eine sinnvolle Ergänzung z.B. bei ängstlichen Patientinnen oder bei Versagen auf die konventionelle Antiemese darstellen. Dopaminantagonisten wie Metoclopramid hingegen würden in der Onkologie eigentlich nicht mehr gebraucht, wie Jordan ausführte.
Die modernen evidenzbasierten Leitlinien der MASCC (Multinational Association Of Supportive Care In Cancer) und der ESMO (European Society for Medical Oncology) sowie die der ASCO (American Society of Clinical Oncology) und auch die praxisbasierten Empfehlungen des NCCN (National Comprehensive Cancer Network) unterscheiden sich in ihren Hand- lungsempfehlungen nicht wesentlich, in die neueste Version der ASCO, die im September 2011 erschienen ist, flossen jedoch zusätzlich aktuelle Erkenntnisse ein. In Ihrem Vortrag ging Jordan auf die weltweit akzeptierten MASCC/ESMO Leitlinien aus 2009 (Update 2011) im Detail ein.
Sie klassifizieren das emetogene Potenzial der Chemotherapien in hoch (HEC), moderat (MEC), gering (LEC) und niedrig. Als HEC gilt eine Chemotherapie, wenn sie bei über 90% der Patienten zu Emesis führt. Für die akute Phase einer solchen (Cisplatin-basierten) Chemotherapie wird eine Antiemese aus einem 5-HT3-RA, GK und NK1-RA (1) empfohlen. Die akute Emesis von Patienten, die eine Anthrazyklin- und Cyclophosphamid-basierte (AC) Chemotherapie erhalten, sollten genauso therapiert werden, wie bei einer hoch emetogenen Chemotherapie.
Bei MEC (Emesis-Risiko 30–90%) empfehlen alle Leitlinien seit 2009 als bevorzugten 5-HT3- RA Palonosetron in Kombination mit Dexamethason. Dieser Rezeptorantagonist der zweiten Generation zeigt, wie alle 5-HT3-RA, eine sehr gute Wirkung in der akuten Phase (bis 24h nach der Chemotherapie). Durch seine lang anhaltende Wirkungsdauer, die sich auch auf die verzögerte Phase erstreckt (24 h bis Tag 5 nach der Chemotherapie), unterscheidet sich Palonosetron jedoch eindeutig von den älteren 5-HT3-RA.
Für die Emesis-Prophylaxe in der verzögerten Phase einer HEC ist eine Kombination aus Dexamethason und Aprepitant drei Tage nach Therapie indiziert. Unter einer AC-basierten Therapie sollten die Patienten nur Aprepitant erhalten. Bei MEC ohne AC wird nur Dexame- thason empfohlen. Die Kombination mit einem 5-HT3-RA ist in der verzögerten Phase nicht erforderlich. „Dies gilt insbesondere, wenn schon in der akuten Phase Palonosetron verwendet worden ist, denn durch seine lange Plasmahalbwertszeit hält dessen Wirkung bis in die verzögerte Phase an“, erklärte Jordan.
Abb.1 Komprimierte Fassung der Antiemese nach Leitlinien (Quelle: Jordan, DKK 2012)
Diese Empfehlungen zu Palonosetron basieren auf den Ergebnissen der beiden Zulassungsstudien von Gralla und Eisenberg (2,3). Sie zeigen die signifikante Überlegenheit von Palonosetron gegenüber Ondansetron und Dolasetron sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase. In der akuten Phase der Studie von Gralla und Kollegen litten 81,0% der Patienten, die Palonosetron erhielten, nicht unter Übelkeit und Erbrechen – im Vergleich zu 68,6% mit Ondansetron. Auch in der verzögerten Phase sprachen mit 74,1% vs. 55,1% sig- nifikant mehr Patienten komplett auf Palonosetron an als auf Ondansetron. Von den in die Studie von Eisenberg et al. eingeschlossenen Patienten erreichten in der akuten Phase 63,0% unter Palonosetron ein Komplettes Ansprechen vs. 52,9% unter Dolasetron. In der verzögerten Phase sprachen 54,0% komplett auf Palonosetron und 38,7% komplett auf Dolasetron an.
Zur besonders lang anhaltenden Wirksamkeit von Palonosetron könnten die lange Plasma- halbwertszeit von 40 h sowie die sehr starke Bindungsaffinität an den 5-HT3-Rezeptor beitragen, erläuterte Jordan. Zudem bindet das Setron nicht nur an die primäre orthosterische Bin- dungsstelle des 5-HT3-Rezeptors, sondern auch an eine allosterische Seite und erzielt so eine Rezeptorinternalisierung.
Wie Saito und Kollegen in einer Studie zeigen konnten, ist Palonosetron in der verzögerten Phase auch dem Granisetron überlegen (4). Patienten, die eine Cisplatin- oder AC-basierte Chemotherapie erhielten, bekamen entweder Palonosetron plus Dexamethason oder Granisetron plus Dexamethason. Dabei erhielten die Patienten Palonosetron und Granisetron nur an Tag 1, Dexamethason auch an den Tagen 2 und 3. Unter der antiemetischen Prophylaxe mit Palonosetron betrug das komplette Ansprechen in der verzögerten Phase 56,8% vs. 44,5% unter Granisetron (p<0,0001).
Die Anwendung der Antiemetika ist unabhängig davon wie viele emetogene Substanzen in der Therapie enthalten sind, so Jordan. Ob die Antiemese oral oder i.v. erfolgt hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit. Sie betonte, dass sich die Antiemese immer nach der Substanz mit dem höchsten emetogenen Risiko richte.
Somit sei eine Mehrtages-Chemotherapie mit eskaliertem BEACOPP-Schema als hoch eme- togen einzustufen, da sie das hoch emetogene Procarbazin enthält. Hier empfiehlt Jordan eine Antiemese mit 0,25 mg/m2 Palonosetron i.v. und 150 mg/m2 Fosaprepitant i.v. jeweils an Tag 1 und 4. Das Corticosteroid Dexamethason soll nicht gegeben werden, da die Pati- enten schon das Glukokortikoid Prednison im Rahmen des Therapieschemas erhalten.
Neue Bestrahlungstechniken erfordern auch eine ständige Anpassung der Antiemese
Wie wichtig eine adäquate Antiemese auch in der Radioonkologie ist, zeigte Prof. Petra Fey- er aus Berlin. Mehr als 50 – 80% der Strahlentherapie-Patienten leiden unter Übelkeit und Erbrechen (5). „Wenn die Patienten keine adäquate Therapie erhalten, ist die Lebensqualität sehr schlecht und unkontrollierte Nausea und Emesis können dazu führen, dass sie die Fortsetzung der Radiotherapien hinauszögern oder ablehnen“, erklärte Feyer. Besonders wichtig sei, dass die Antiemese den kompletten Zeitraum der Bestrahlung, in der Regel 6–8 Wochen umfasse.
Feyer wies darauf hin, dass die Weiterentwicklung der verwendeten Bestrahlungstechniken nicht nur positive Folgen für die Patienten hat: „Mit dem Ziel Spätfolgen zu verhindern provo- zieren wir zum Teil neue Akuttoxizitäten.“ Dies gelte insbesondere für HNO-Patienten, die mittels Intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT) bestrahlt werden. Bei dieser Technik wird eine niedrige Dosis auf ein größeres Volumen appliziert. „Dabei bestrahlen wir auch den Hirnstammbereich und provozieren so Übelkeit und Erbrechen“, berichtete Feyer. Bis zu 70% dieser Patienten leiden unter Nausea, bei gleichzeitiger Chemotherapie sogar 91%. Ähnlich schwerwiegende Nebenwirkungen habe eine IMRT auch im gastrointestinalen Bereich.
Die Durchführung einer Antiemese ist noch immer eine Herausforderung, denn Inzidenz, Schwere und der Zeitpunkt des Auftretens der Emesis sind abhängig von der Bestrahlungs- Lokalisation, -Dosis und -Feldgröße. Zusätzlich überschneiden sich akute und verzögerte Nausea und Emesis. Aktuelle Studien zeigen, dass eine Untertherapie von RINV noch immer relativ häufig vorkommt. Im Rahmen einer Studie von Endblom und Kollegen bewertete ein Drittel der Patienten, die unter Radiotherapieinduzierter Nausea litten, ihre antiemetische Behandlung als nicht ausreichend (6).
Trotz der Prophylaxe mit 5-HT3-RA leiden Hochrisikopatienten noch immer unter Nausea und Emesis. „Deshalb ist es besonders wichtig, neue Medikamente wie den 5-HT3-RA Palonoset- ron zu nutzen, gegebenenfalls in Kombination mit NK1-Rezeptor-Antagonisten“, erklärte Feyer. Für die Antiemese bei hoch emetogener Radiotherapie (Ganzkörperbestrahlung (TBI), Totale Lymphknotenbestrahlung) empfehlen die MASCC/ESMO-Leitlinien einen 5-HT3-RA in Kombination mit Dexamethason (1), bei moderat emetogener Radiotherapie (Oberes Abdomen, Bestrahlung des Oberkörpers, Halbkörperbestrahlung) Dexamethason plus 5-HT3-RA. Unter einer niedrig emetogenen Therapie (Unterer Thorax und Becken, Cranium, Craniospinal, Kopf-Hals-Region) können Patienten einen 5-HT3-RA als Prophylaxe oder Rescue-Medikation erhalten. Eine minimal emetogene Bestrahlungstherapie (Extremitäten, Brust) erfordert nur eine Rescue-Medikation aus 5-HT3-RA oder Dopamin-Rezeptor-Antagonist.
Abb 2: Radiotherapie-induzierte Emesis 2012
Laut ASCO-Leitlinien sollte die Dosierung der 5-HT3-RA wie bei Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis erfolgen. Bei hoch und moderat emetogener Strahlentherapie kann laut ASCO-Leitlinien Dexamethason zu den Fraktionen 1-5 hinzugegeben werden. „Hier sind die Studiendaten wegweisend, dass wir dies auch tun sollten. Aus der Praxis kann ich von einer guten Effektivität berichten“, sagte Feyer. Sie empfiehlt, die neuen Substanzen auch dann zu nutzen, wenn sie (noch) nicht für die Strahlentherapie zugelassen sind. „Wir hinken hier we- gen fehlender Zulassungen hinter der medizinischen Onkologie hinterher“, bemängelte sie.
Während einer simultanen Radio- und Chemotherapie empfehlen die ASCO-Leitlinien, die antiemetische Therapie nach dem emetogenen Risiko der Chemotherapie auszurichten, au- ßer wenn das Risiko der geplanten Radiotherapie höher ist als das der Chemotherapie.
In der am Vivantes Klinikum Berlin Neukölln laufenden GAND-Emesis-Pilotstudie erhalten Patientinnen mit Zervixkarzinom eine Radiotherapie in Kombination mit wöchentlichem Cis- platin. Die antiemetische Prophylaxe besteht aus Palonosetron und Prednisolon. Innerhalb von fünf Wochen betrug die Rate an Patientinnen ohne Emesis laut Feyer 48%. Ihre favori- sierte Hypothese zur laufenden Studie: Die Hinzunahme von Fosaprepitant (Ivemend®) zu Palonosetron (Aloxi®) und Dexamethason wird die andauernde Rate von Patientinnen ohne Emesis (innerhalb von 5 Wochen RT-CT) um 20% erhöhen.
Junge Mammakarzinompatientinnen unter Anthrazyklinen sind besonders gefährdet
„Obwohl es wirksame Antiemetika gibt, haben viele unserer Patientinnen, die eine Chemo- therapie erhalten, immer noch große Angst vor Übelkeit und Erbrechen.“ Mit diesen Worten fasste der Berliner Gynäkologe Dr. Jörg Schilling die Situation der Antiemese in der gynäkologischen Onkologie zusammen. In diesem Fachbereich werden besonders viele Patientin- nen mit hohem emetogenem Risiko therapiert – jüngere zum Teil ängstliche Frauen. Weibli- ches Geschlecht, junges Alter und Angst gelten als patientenbezogene Risikofaktoren, die das Emesisrisiko zusätzlich zum emetogenen Potenzial der Chemotherapie weiter erhöhen. Als besonders problematisch sieht Schilling an, dass Fachkräfte die Häufigkeit von Emesis und Nausea in der verzögerten Phase stark unterschätzen. „Da sehen wir die Patientinnen nicht mehr, denn sie werden heute ja alle ambulant behandelt, und die Probleme mit der verzögerten Übelkeit und sogar Erbrechen treten dann zuhause auf“, stellte Schilling fest. Besonders Anthrazyklin-haltige Chemotherapien bei jungen Frauen sind in der gynäkologischen Praxis problematisch. Deshalb stufen die neuen Leitlinien der ASCO die AC-basierte Chemotherapie mittlerweile auch als hoch emetogen ein. Hier wird nun ebenfalls die Dreifachkombination aus 5-HT3-RA, NK1-RA und Dexamethason empfohlen (7).
Wie eine Studie zeigt, konnte durch ein Eintages-Dreifachkombinationsschema aus Palono- setron, Dexamethason und Aprepitant sowohl die akute als auch die verzögerte Übelkeit und das Erbrechen wirkungsvoll verhindert werden. Während des Beobachtungszeitraumes von 5 Tagen kam es bei allen Patienten (Tag 1) bzw. 95% der Patienten (Tage 2-5) nicht zu Erbrechen (8). „Angesichts dieser effektiven Therapieoption ist es unverständlich, dass Übelkeit und Erbre- chen laut einer Untersuchung im Jahr 2006 immer noch das Hauptproblem der Krebspatien- ten unter onkologischer Therapie war“, kritisierte Schilling (9). Dies könne nur daran liegen, dass die nationalen und internationalen Leitlinien in der Praxis nur unzureichend umgesetzt würden.
In seiner gynäkologisch-onkologischen Praxis hat sich laut Schilling Palonosetron als effekti- ver 5-HT3-RA etabliert. Wie wirksam die Antiemese mit Palonosetron in der Praxis tatsächlich ist, zeigte Schilling durch eine retrospektive Analyse des Berufsverbands niedergelasse- ner gynäkologischer Onkologen (BNGO) auf. Von 2007 bis 2011 wurden in 34 gynäko-onkologischen Praxen insgesamt 1.781 Patientinnen dokumentiert, die eine Antiemese mit Palonosetron erhalten hatten. 1.299 von ihnen wurden adjuvant behandelt und bekamen eine AC-basierte Chemotherapie (Epirubicin, Doxorubicin). Die Antiemese bestand aus 0,25 mg Palonosetron i.v. vor der Chemotherapie – als Monotherapie, in Kombination mit Dexa- methason oder zusammen mit Dexamethason und Aprepitant. Eingeschlossen wurden Pati- entinnen, die mindestens 4 Zyklen mit Palonosetron erhalten hatten. Obwohl erfahrungsge- mäß die Wirksamkeit der Antiemese über mehrere Zyklen hinweg abnimmt, litten nur 3% der Patientinnen nach dem 4. Zyklus unter starker verzögerter Übelkeit. Bei annähernd 60% trat gar keine verzögerte Übelkeit auf. Von den 1.299 Patientinnen unter AC-basierter Chemo- therapie sprachen auch noch im 4. Zyklus 74% der Patientinnen komplett auf eine der anti- emetischen Therapien mit Palonosetron an (Abb.3). Am effektivsten erwies sich die Dreierkombination mit NK1-RA und GK. Unter der Zweierkombination erreichten 70% ein komplet- tes Ansprechen, während sogar 82% der Patientinnen, die Palonosetron zusammen mit Dexamethason und Aprepitant erhalten hatten, komplett auf die Antiemese ansprachen. „Dieses Vorgehen entspricht auch der Empfehlung der modernen Leitlinien, die auf der Erkenntnis beruhen, dass AC besonders emetogen ist“, sagte Schilling.
Abb.3: Effektivität der antiemetischen Prophylaxe mit Palonosetron in der gynäko-onkologischen Praxis
Palonosetron hat sich folglich nach Schillings Einschätzung in der Praxis bewährt. „Eine Dreifachantiemese unter Einschluss von Palonosetron scheint bei jungen AC-Patientinnen eine sehr effektive Prophylaxe darzustellen“, betonte er. Zudem sei die Substanz nicht nur hocheffektiv sondern auch sehr gut verträglich.
Zusammenfassung
„Diese Daten machen bei einem Frühstückssymposium nicht nur wach, sie machen auch nachdenklich“, sagte Dr. Overkamp. Leitlinien seien zwar sehr wichtig, die Daten von Herrn Schilling zeigen jedoch auf, wie wichtig heutzutage auch die Versorgungsforschung sei, um die Lebensqualität der Patienten in der „ Real life“ Situation abzubilden. Neben einer mögli- chen Heilung habe insbesondere die antiemetische Therapie einen ganz besonderen Stellenwert in der Wahrnehmung der Patienten. „Die Patienten möchten vor allem symptomfrei sein und ich denke, da können wir sehr viel tun. Palonosetron ist eine Substanz, die wir an dieser Stelle sehr gut einsetzen können“, fasste Overkamp zusammen.
Bericht: Carina Jung, München
Quelle: Satelliten-Symposium „Interdisziplinäre Expertenrunde zur Antiemese in der Onkolo- gie“ am 25. Februar 2012 anlässlich des Deutschen Krebskongresses vom 22. bis 25. Feb- ruar 2012 in Berlin, unterstützt durch Riemser, Greifswald
Literatur:
(1) The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www.mascc.org.
(2) Gralla R et al. Ann Oncol. 2003 Oct;14(10):1570–7.
(3) Eisenberg P et al. Cancer. 2003 Dec;98(11):2473–82.
(4) Saito M et al. Lancet Oncol 2009;10:115–124.
(5) Danjoux et al. Clin Radiol 1979;30:581–4.
(6) Endblom A., Journal of Supportive Care in Cancer 2009;17:23–32. (7) Basch E et al. J Clin Oncol 2011;29(31):4189–98.
(8) Grunberg SM et al. Support Care Cancer 2009;17(5):589-94.
(9) Osoba D et al. Qual Life Res 2006;15:273–83.