Bei der Behandlung unterschiedlicher Krebsarten führt die Personalisierte Medizin bereits seit Jahren immer wieder zu neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen und vielversprechenden Therapieansätzen. Voraussetzung für die bisher erzielten und zu erwartenden Erfolge sind nach Prof. Jürgen Wolf, Ärztlicher Leiter & Vorsitzender der Geschäftsführung Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn (CIO), vor allem das wachsende Verständnis und Wissen der Forscher und Mediziner, wie Krebs entsteht und behandelt werden kann. Der diesjährige größte amerikanische Krebskongress ist ein Indiz dafür. Immer mehr genetische Subtypen von Genmutationen werden bei Krebstumoren erkannt, für die geeignete Medikamente entwickelt werden können.

BRAF-Inhibition beim Adenokarzinom vom Typ der BRAF-Mutation der Lunge

Nach Prof. Wolf schreitet das molekulare Verständnis über Krebs rasant voran. Beispiele liefert die Tumortherapie des Adenokarzinoms der Lunge. Zunächst profitierten Patienten mit Adenokarzinom vom Typ der BRAF-Mutation, für die es durch B-RAF-Inhibition neue medikamentöse Ansätze gibt. Auf der Basis dieses Wissensansatzes werden beim Lungenkrebs immer mehr molekulare Subtypen erkannt, für die sich weitere geeignete Inhibitoren finden lassen. Denn mit dem Verständnis der molekularen Zusammenhänge festigt sich die Erkenntnis, dass eine gezielte Hemmung der Signalübertragung auch „unterhalb“ von BRAF möglich ist, erläutert Prof. J. Wolf. Der „typisierten“ Krebspatient profitiert von den neuen Erkenntnissen der Personaliserten Medizin: immer öfter lassen sich Tumore schrumpfen und progressionsfreie Zeiträume verlängern.

Nicht nur beim Lungenkrebs wächst das Verständnis von Ursache und Therapie. Auch beim Malignen Melanom kam es zu einem seit Jahren erhofften therapeutischen Durchbruch. Nachdem Subtypen des Melanoms molekular definiert werden können, lassen sich bei den definierten Patientengruppen durch personalisierte Therapie erstaunliche  Ansprechraten und zum Teil lang anhaltende Remissionen erzielen.

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Personalisierte Medizin bei fortgeschrittenem Hautkrebs – Langzeitüberleben unter Vemurafenib und hohes Ansprechen auf Vismodegib

Auf dem Kongress der Amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) in Chicago standen 2012 gleich zwei Medikamente gegen fortgeschrittenen Hautkrebs im Fokus: In der Indikation malignes Melanom wurden aktualisierte Daten zum Gesamtüberleben für den BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf) präsentiert. Eine Studie mit dem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor Vismodegib bestätigte dessen signifikanten klinischen Benefit für Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (aBCC).

Die Zulassung von Vemurafenib als erste personalisierte First-Line-Therapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom und einer BRAF-V600-Mutation im Februar 2012 basierte auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie BRIM-3 (BRAF Inhibitor in Melanoma)

[1]. Zu diesem Zeitpunkt lag die 6-Monats-Überlebensrate der 337 Patienten im Vemurafenib-Arm bei 84 % gegenüber 64 % bei den 338 Patienten unter der Standard-Chemotherapie mit Dacarbazin (HR= 0,37; p < 0,001). Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug in einer ersten Post-hoc-Analyse der BRIM-3-Daten 13,2 Monate (vs. 9,6 Monate unter Dacarbazin (HR = 0,62) [2]. Aufgrund der positiven Ergebnisse dieser Interimsanalyse wurde von der FDA auf Basis eines unabhängigen Data and Safety Monitoring Boards ein Crossover der Patienten des Dacarbazin-Arms zu Vemurafenib empfohlen und durchgeführt.

 

Zum Thema Personalisierte Medizin diskutierten Experten Studienergebnisse, die auf dem Amerikanischen Krebskongress 2012 vorgestellt wurden:
Prof. Dr. M. Wolf, Kassel; Prof. Dr. D. Arnold, Hamburg; Dr. H.-U. Jelitto, Grenzach; Prof. Dr. W. Janni, Düsseldorf; Prof. Dr. J. Wolf, Köln (v.l.n.r.; Foto: nach Ph. Wente/Roche)

Update BRIM-3 Studie: Medianes Gesamtüberleben (OS) beträgt 13,6 Monate

Die aktualisierten Ergebnisse (Cut-off: 1. Februar 2012) zeigen jetzt, dass der therapeutische Vorteil von Vemurafenib auch nach längerer Nachbeobachtung bestehen bleibt [3]: Das mediane OS lag unter Vemurafenib mit 13,6 Monaten signifikant höher als unter Dacarbazin (9,7 Monate; HR = 0,70; p = 0,0008), so dass die Therapie mit Vemurafenib mit einer 30 % igen Verringerung des Sterberisikos einhergeht. Nach zwölf Monaten lebten im Vemurafenib-Arm noch 56 % der Patienten gegenüber 44 % im Chemotherapie-Arm.
 
Das Progressionsrisiko wurde durch Vemurafenib gegenüber der Vergleichschemotherapie hochsignifikant um 62 % gesenkt: Zum Zeitpunkt der Analyse lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Vemurafenib-Arm bei 6,9 Monaten (vs. 1,6 Monate im Dacarbazin-Arm; HR = 0,38; p < 0,0001). Die Überlegenheit von Vemurafenib hinsichtlich dieses co-primären Endpunkts zeigte sich in allen Subgruppen. Der Vorteil im Gesamtüberleben bestand für fast alle Subgruppen – insbesondere auch für Patienten im Stadium M1c und erhöhten LDH (Laktatdehydrogenase)-Werten [3].

Nebenwirkungen der BRAF-Inhibition sind gut zu kontrollieren

Neben Hautausschlägen und Juckreiz traten in den klinischen Studien auch eine erhöhte Photosensitivität, Fatigue, Gelenkschmerzen als auch Hautläsionen wie Keratoakanthome oder Plattenepithelkarzinome auf. Derartige Hautläsionen sind durch eine regelmäßige Überwachung und chirurgische Exzisionen bei Auftreten gut zu kontrollieren und stellten in der BRIM-3-Studie keinen Grund für einen Therapieabbruch dar [3]. „Das Nebenwirkungsprofil von Zelboraf ist aus medizinischer Sicht in der Regel gut beherrsch- und behandelbar“, so Prof. Axel Hauschild, Leiter des Schwerpunktbereiches Dermato-Onkologie und Operative Dermatologie am
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel.

Vismodegib beim Basalzellkarzinom: in 90 % der Fälle Mutation im Hedgehog-Signalweg

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist mit einer jährlichen Inzidenz von zwei bis drei Millionen Betroffenen weltweit die häufigste Form von Hautkrebs [4]. Im Gegensatz zum malignen Melanom geht dieser Tumor nicht von den Melanozyten, sondern von der Basalzellschicht der Epidermis aus. Während beim malignen Melanom bei etwa 50 % der Patienten eine Mutation im BRAF-Protein vorliegt, findet sich beim BCC in mehr als 90 % der Fälle eine Mutation im Hedgehog-Signalweg. Der im adulten Gewebe normalerweise inaktive Signalweg wird durch die Mutation aktiviert, woraus eine erhöhte Genexpression und Zellproliferation resultiert.
 
Die Substanz Vismodegib ist in den USA seit Januar 2012 zugelassen und damit das erste Medikament, das den Hedgehog-Signalweg spezifisch hemmt und so entstellende bzw. potenziell lebensbedrohliche Läsionen beim lokal fortgeschrittenen (laBCC, locally advanced) oder metastasierten BCC (mBCC, metastatic) schrumpfen lässt.

Die Zulassung für die Europäische Union (EU) wurde im Dezember 2011 beantragt. Während der Prüfung des Zulassungsantrags besteht für Patienten mit laBCC und mBCC die Möglichkeit, im Rahmen einer Expanded-Access-Studie auch jetzt schon von einer Behandlung mit Vismodegib zu profitieren.

Bevacizumab beim Ovarialkarzinom – Aktuelle Phase-III-Daten bestätigen erneut das Wirkprinzip der Angiogenesehemmung

Nicht nur in der Therapie des Lungenkrebs und der Hauttumoren werden Fortschritte durch Definition genetischer Subtypen und der Entwicklung von dazu passenden Inhibitoren biologischer Signalübertragungswege erzielt. Auch beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom gibt es mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab seit der Zulassung im Dezember 2011 in der Primärtherapie eine zusätzliche therapeutische Optionen.

Neue Ergebnisse der ersten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit bereits vorbehandeltem platinresistenten Ovarialkarzinom zeigen einen weiteren Benefit: Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zur Chemotherapie verlängert das progressionsfreie Überleben (PFS) der betroffenen Frauen signifikant um 
3,3 Monate. Die AURELIA-Studie, die nun erstmals auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert wurde, bestätigt damit bereits als vierte Phase-III-Studie die hohe Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab [7]. 

Bei den meisten Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom schreitet die Erkrankung nach der Erstbehandlung weiter fort. Bei fast allen von ihnen erreicht der Krebs irgendwann ein Stadium, in dem er gegen die platinbasierte Chemotherapie resistent ist, was die verfügbaren Behandlungsoptionen sehr stark einschränkt. In die multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie AURELIA waren 361 Patientinnen mit platinresistentem rezidivierenden Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom eingeschlossen, die zuvor nicht mehr als zwei Therapieregime erhalten hatten. Im experimentellen Arm wurde die Wirksamkeit von Bevacizumab (15mg/kg q3w oder 10mg/kg q2w) in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Paclitaxel oder Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie untersucht. In beiden Studienarmen erhielten die Patientinnen die Therapie bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS, sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate, die Lebensqualität sowie die Sicherheit und Verträglichkeit [7].

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Reduktion des Progressionsrisikos um mehr als die Hälfte

Die AURELIA-Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Die Kombination aus Bevacizumab und Chemotherapie reduzierte das Progressionsrisiko der Patientinnen mit rezidivierendem platinresistenten Ovarialkarzinom um 52 % (HR = 0,48, 
p < 0,001). Dabei zeigte sich ein PFS-Vorteil von 3,3 Monaten 
(6,7 Monate vs. 3,4 Monate). Zusätzlich bestätigt die Auswertung der Daten einen signifikanten Anstieg der Ansprechrate unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (30,9 % vs. 12,6 %, p = 0,001). Reife OS-Daten werden für das Jahr 2013 erwartet. Die Therapie erwies sich insgesamt als gut verträglich – das Sicherheitsprofil von Bevacizumab entsprach dem vorausgegangener Studien [7]. Prof. Dr. Wolfgang Janni, Leiter der Frauenklinik am Universitätsklinikum Düsseldorf, fasst die bisher vorliegenden Ergebnisse zur Therapie beim Ovarialkarzinom, auch des resistenten Ovarialkarzinoms, so zusammen: Bevacizumab ist eine hochwirksame Ergänzung zur Chemotherapie.

Quellen:

  1. Chapman P et al., N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516
  2. McArthur G et al., Eur J Cancer 2011; 47 (Suppl 2): Abstract 28
  3. Chapman P et al., J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): Abstract 8502
  4. WHO 2012: http://www.who.int/uv/faq/skincancer/en/index1.html
  5. Dirix L et al., EMCC 2011, Abstract 1BA
  6. Sekulic A et al., J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): Abstract 8579
  7. ujade-Lauraine E et al., J Clin Oncol. 2012; 30 (Suppl) Abstract LBA5002).
  8. Fachinformation Avastin, Februar 2012
  9. Burger R et al., J Clin Oncol 2011; 29 (15S): 337s (5023)
  10. Aktuelles vom amerikanischen Krebskongress
    Frankfurt am Main, 15. Juni 2012
    Veranstalter Roche Pharma AG
    Referenten
    1. Gastrointestinale Tumoren
      Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg
      Hubertus Wald Tumorzentrum, Universitäts Cancer Center,
      Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
    2. Lungentumoren
      Prof. Dr. Martin Wolf, Kassel
      Kinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie,
      Klinikum Kassel
    3. Gynäkologische Tumoren
      Prof. Dr. Wolfgang Janni, Düsseldorf
      F rauenklinik, Universitätsklinikum Düsseldorf
    4. Zusammenfassung
      Prof. Dr. lürgen Wolf, Köln
      Klinik l für Innere Medizin, Centrum für Integrierte Onkologie,
      Universitätsklinikum Köln
idw 2012/06