Das Protein MYC ist entscheidend an der Zellteilung und am Wachstum von Organismen beteiligt. Als Genregulator steuert es die Expression von mindestens 15 Prozent aller menschlichen Gene. Dabei verstärkt es die Expression von wachstums-relevanten Genen. Ist das Myc-Gen verändert und permanent aktiv, kann diese Verstärkung dauerhaft wirken und das Wachstum von Tumoren hervorrufen. Um in der Zelle Gene an- und abschalten zu können, benötigt MYC allerdings einen Partner. Nur wenn es sich mit dem Protein MAX verbindet, kann es an das Erbgut andocken. „Genau hier setzt der neue Wirkstoff an“, sagt Klaus Bister vom Institut für Biochemie der Universität Innsbruck, dessen Arbeitsgruppe gemeinsam mit Forschern des Scripps Research Institute in La Jolla, USA, die neue Substanz und deren Wirkung nun in der amerikanischen Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) vorstellt.

Wirkung in der Zelle nachgewiesen

Gefunden wurde der neue Wirkstoff in einer Bibliothek von Hunderten von potentiell bioaktiven Molekülen, die Chemiker am Scripps Research Institute synthetisiert hatten. In Zellkulturstudien und Tiermodellen konnten die Forscher zeigen, dass vier verschiedene Pyridin-Verbindungen die Interaktion zwischen MYC und MAX stören und dadurch die Bindung an die DNA erfolgreich unterbinden. „Eines dieser Moleküle hat sich als besonders potent erwiesen“, erzählt Prof. Klaus Bister. „Wir haben den Wirkstoff auch hier in Innsbruck in speziellen Zelllinien untersucht und seine Wirkung direkt in der Zelle nachgewiesen“, erzählt Klaus Bister. Dazu wurde unter anderem ein von seinem Mitarbeiter Eduard Stefan entwickelter Test eingesetzt, bei dem MYC und MAX mit je einem Fragment eines Enzyms fusioniert wurden. Binden die beiden Proteine aneinander, finden auch die zwei Fragmente des Kontrollmoleküls zusammen, bilden ein aktives Enzym und induzieren in einer chemischen Reaktion Lichtemission.

Für Medikamentenentwicklung interessant

Mit dem neuen Wirkstoff konnten die Wissenschaftler im Labor nicht nur das Entstehen von Krebszellen verhindern, sondern auch das Wachstum von menschlichen Tumorzellen in transplantierten Mäusen stoppen. Weil Tumorzellen besonders viel MYC produzieren, setzt der Wirkstoff sehr gezielt in diesen Zellen an. Er ist bereits in geringer Konzentration wirksam und damit bisher bekannten Hemmstoffen weit überlegen. „Das ist ein großer Fortschritt, denn es reduziert das Potential von Nebenwirkungen und macht den Stoff für die pharmazeutische Industrie höchst interessant“, sagt Klaus Bister. Noch muss die Substanz eingehend untersucht und getestet werden, bevor Patienten wirklich davon profitieren können. „Das ist Grundlagenforschung und liefert die Basis für mögliche therapeutische Entwicklungen“, betont Prof. Bister. „Bis ein Wirkstoff tatsächlich in die Klinik kommt, können daher Jahre vergehen.“

Unterstützt wurden die Forscher des Forschungsschwerpunkts Molekulare Biowissenschaften an der Universität Innsbruck unter anderem vom Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF.

Publikation: Inhibitor of MYC identified in a Kröhnke pyridine library. Jonathan R. Hart, Amanda L. Garner, Jing Yu, Yoshihiro Ito, Minghao Sun, Lynn Ueno, Jin-Kyu Rhee, Michael M. Baksh, Eduard Stefan, Markus Hartl, Klaus Bister, Peter K. Vogt, and Kim D. Janda. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111, epub ahead of print (2014).
DOI: 10.1073/pnas.1319488111