Jeder Mensch besitzt ein angeborenes und ein erworbenes (adaptives) Immunsystem, die im Körper effizient zusammenspielen und den Organismus vor pathogenen Keimen schützen. Eine funktionierende Immunabwehr ist gerade für ein gesundes Altern unumgänglich, da die Anfälligkeit für Infektionserkrankungen mit fortschreitendem Alter deutlich zunimmt.

Eine Strategie des angeborenen Immunsystems zur raschen Eindämmung von bakteriellen Infektionen besteht darin, Fresszellen zu aktivieren und diese durch Botenstoffe schnell an den Infektionsort zu locken. Dort beginnen sie innerhalb weniger Stunden mit der Beseitigung der „Eindringlinge“, bevor die effizientere, aber erst nach Tagen einsetzende, adaptive Immunantwort erfolgt.

Eine relativ kleine, aber dennoch bedeutende, Subpopulation von weißen Blutzellen (T-Lymphozyten; sog. ??-T-Zellen) des angeborenen Immunsystems spielen eine wichtige Rolle bei der schnell einsetzenden Immunantwort. Diese Zellen üben eine unmittelbare Schutzfunktion gegenüber Bakterien und entarteten Zellen aus, sozusagen als „schnelle Eingreiftruppe“. Sie schütten Botenstoffe aus, wie zum Beispiel Interleukin-17 (IL-17), wodurch innerhalb kürzester Zeit die Infektionsabwehr steht.

Im Immunsystem der Maus und des Menschen spielen die genregulatorischen Faktoren der NF-?B-Familie eine zentrale Rolle. Sie regeln sowohl die Produktion verschiedener Interleukine als auch die Entwicklung und Funktion von Immunzellen. Die Ausschüttung des Botenstoffes IL-17 wird vor allem mit Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen wie Sepsis, multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis in Verbindung gebracht. Bisher gab es keine Hinweise darauf, inwieweit NF-?B die von ??-T-Zellen vermittelte schnelle Immunantwort steuert.

Forschern des Leibniz-Institutes für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena gelang es in Zusammenarbeit mit Kollegen der Universität Regensburg und des Klinikums der Technischen Universität München nun einen wichtigen Blick „hinter die Kulissen“ zu werfen und den Mechanismus der von ??-T-Zellen vermittelten Immunantwort gegen eine bakterielle Infektion aufzuklären. Diese bemerkenswerten Ergebnisse wurden in der aktuellen Ausgabe von “Immunity“, eine der besten internationalen immunologischen Fachzeitschriften, publiziert (Immunity 2011, 34, 364-374).

„Für unsere Versuche verwendeten wir genetisch veränderte Mäuse, in denen T-zellspezifisch die Proteine RelA und RelB, beides NF-?B-Familienmitglieder, ausgeschaltet waren“, berichtet Prof. Falk Weih vom FLI in Jena. Die Untersuchung von ??-T-Zellen aus der Milz dieser RelA- und RelB-Knockout-Mäuse lieferte den Nachweis, dass die schnelle Freisetzung von IL-17 von beiden Faktoren abhängig ist.

Da ??-T-Zellen vollständig im Thymus heranreifen und erst danach in Milz, Lymphknoten und Epithelien (Haut und Darm) einwandern, lag die Vermutung nahe, dass die Fähigkeit zur Produktion von IL-17 bereits im Thymus angelegt wird. „Die Analyse thymischer ??-T-Zellpopulationen bestätigte unsere Vermutung“, so Dr. Iwona Powolny-Budnicka, Mitarbeiterin in der Arbeitsgruppe von Prof. Weih am FLI. Die Zellen werden bereits während ihrer Entwicklung im Thymus – und nicht erst durch den Kontakt mit den Erregern – für die rasche Freisetzung von IL-17 vorprogrammiert und stehen deshalb als schnelle Eingreiftruppe sofort zur Verfügung, wenn es zu bakteriellen Infektionen kommt. Durch umfangreiche molekular- und zellbiologische Untersuchungen konnten wir die unterschiedliche Funktion der NF-?B-Faktoren RelA und RelB bei der IL-17-Produktion durch ??-T-Zellen weitestgehend aufklären“, so Dr. Powolny-Budnicka weiter.

„Die von uns erzielten Ergebnisse belegen die Komplexität der von NF-?B gesteuerten und von IL-17-produzierenden ??-T-Zellen vermittelten, schnellen Immunantwort. Sie öffnen die Tür für weitere Untersuchungen von IL-17-abhängigen Erkrankungen des Menschen, wie zum Beispiel multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis. Darüber hinaus können die gewonnenen Erkenntnisse auch dazu beitragen, die erst kürzlich beschriebenen positiven Auswirkungen von IL-17 und ??-T-Zellen auf die chemotherapeutische Behandlung bestimmter Krebsarten besser zu verstehen“, unterstreicht Prof. Weih.

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Kontakt:

Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656371, Fax: 03641-656335, E-Mail: koordinator@fli-leibniz.de

Originalpublikation:

I. Powolny-Budnicka, M. Riemann, S. Tänzer, R. M. Schmid, T. Hehlgans, F. Weih: RelA and RelB transcription factors in distinct thymocyte populations control lymphotoxin-dependent interleukin-17 production in ?? T cells. Immunity (2011), 34(3), 364-374.

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Hintergrundinfo

Das Immunsystem besteht aus frei beweglichen Immunzellen, löslichen Serum-Bestandteilen und lymphatischen Organen, zu denen das Knochenmark, der Thymus, die Milz, die Lymphknoten und mit der Schleimhaut assoziierte lymphatische Gewebe gehören. Diese bilden zusammen ein immunologisches Netzwerk.

Im Knochenmark werden alle zellulären Bestandteile des Blutes gebildet. Aus diesen gehen myeloide und lymphoide Vorläuferzellen hervor. Aus letzteren entstehen B-Zellen (Knochenmark), T-Zellen (Thymus) und natürliche Killerzellen.

Während B-Zellen vollständig im Knochenmark ausreifen, wandern T-Zell-Vorläufer aus dem Knochenmark kommend in den Thymus ein. Hier reifen sie zu zwei Hauptklassen von T-Zellen heran: T-Zellen mit einem gamma/delta-T-Zell-Rezeptor (??-TCR) oder alpha/beta-T-Zell-Rezeptor (??-TCR).

T-Zellen mit einem ??-TCR befinden sich außerhalb des Thymus in der Peripherie (Blut, Lymphe, lymphatische Organe), während T-Zellen mit einem ??-TCR vorwiegend epidermale Gewebe und den Reproduktionstrakt besiedeln.

Wird im Körper eine Infektion durch Bakterien oder Viren erkannt, erfolgt eine durch ??-T-Zellen vermittelte, sofortige Immunantwort, während die ??-T-Zellen eine erst nach Tagen einsetzende, verzögerte Immunantwort initiieren.

NF-?B ist ein wichtiger spezifischer Transkriptionsfaktor, der in praktisch allen Zelltypen und Geweben vorkommt und u.a. eine große Bedeutung bei der Regulation der Immunantwort besitzt. Aufgrund seiner vielfältigen Funktionen wird NF-?B mit zahlreichen Krankheiten (z.B. Krebs, Entzündungen, septischer Schock und Autoimmunerkrankungen) in Verbindung gebracht. Inwieweit die Aktivierung von NF-?B als eigentliche Krankheitsursache in Frage kommt, ist zum Teil jedoch noch unklar.

Charakteristisch für NF-?B ist seine schnelle Aktivierung, die schon wenige Minuten nach der Stimulation einsetzt. Es liegt bereits funktionsbereit im Zytoplasma vor und muss nur noch von einem spezifischen Inhibitor freigesetzt werden, ohne zeitaufwendige Synthese neuer Proteine.

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Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und altersbedingten Krankheiten. Näheres unter .

Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 87 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen für die Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozial- und Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten strategisch und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Näheres unter .

Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU): Näheres unter .